美国布莱根和妇女医院一名医生撰文回忆其诊治未果最终死亡的病例。患者一系列临床表现令人困惑不已，各种治疗方案均无效，作者遂将该病例提交至美国国立卫生研究院（NIH）未确诊疾病网络（UDN；查看详情）。然而直至2019年过世，该患者仍未得到确诊。
又过两年，作者通过Zoom参加大查房时，听到一位UDN顾问谈到类似病例，才意识到其患者罹患当时尚未发现的一种新疾病。虽然患者已过世多年，但其家人希望更多读者知晓该病。
Tedeschi S
N Engl J Med 2022; 386:2359-2361
“一旦做出了诊断，你就会停止思考。要质疑自己的诊断，这样才能永不停止思考，而且记住，提出鉴别诊断的部分原因是我们自己的诊断可能有误。”
我们风湿科专培医师办公室张贴着Ronald Anderson医师的众多教导，其中之一如是写道。Ron是我们培训项目的荣休主管，他是一位优秀的临床医师和教育工作者，其教学观点影响了风湿科无数医师的思维方式。我们将这些临床启示称为“Ron学说”。Ron告诉我们，“要敢于告诉患者，你还不确定他们得了什么病，但他们来对医院了。”
我遇到C先生是在他2015年住院的时候。我是会诊团队的风湿科专培医师，负责确定他是否患巨细胞动脉炎（GCA）。尽管他的一些症状和实验室检查结果（体重下降、颞侧头痛、视力模糊、红细胞沉降率和C反应蛋白水平大幅升高）提示GCA，但其他状况令人困惑。眶周肿胀和压痛是最严重的两个症状，但它们并非GCA的典型症状。其病历中有通常与GCA无关的异常，包括肺门和纵隔淋巴结肿大、May-Thurner综合征、HLA-B27阳性、葡萄膜炎和骶髂关节强直。令状况变得更加复杂的是，由于膝关节疑似痛风，他自2012年起一直使用中大剂量的泼尼松，这让我疑惑是否有其他炎症症状被掩盖了。正如Ron所说，最妥当的诊断是“我不确定。”
C先生的病历中记录了大量病史，而他的妻子C女士提供了更多信息。她注意到丈夫的体表发生了细微变化（例如腿部出现小结节，锁骨上方发生肿胀），我们一起思考这些变化的原因。C先生患大红细胞性贫血，他的平均红细胞体积是我见过最高的，这似乎是一个重要且无法解释的状况。风湿科医师常见到使用某些免疫抑制剂的患者出现平均红细胞体积升高，但C先生没有使用这些药物；他的维生素B12和叶酸水平正常，骨髓活检显示并无癌症或骨髓增生异常迹象。加大泼尼松剂量后，他的白细胞计数下降至远低于正常水平，这与我们通常见到的情况正相反。这些状况令我感到困扰，我觉得自己可能遗漏了什么信息。
在接下来三个月里，C先生在使用大剂量泼尼松的情况下发生了嗜中性皮病，在使用抗凝剂的情况下出现了股深静脉血栓形成，双腿出现疼痛的红色结节，并且出现睾丸炎。随着症状的进展和消退，泼尼松剂量时大时小。C先生患上抑郁症，而控制炎症症状所需的大剂量糖皮质激素无疑加重了其抑郁症。他在门诊就诊过程中变得越来越沉默寡言，要由他的妻子来传达其感受。C女士和我经常通话，目的是讨论C先生是否应该到急诊就诊。我最初被吸引到风湿科的原因是诊断过程中的谜题，以及与患者之间的长期关系；而现在我不仅没有诊断出C先生的疾病，甚至没有能说服他来住院，只能眼睁睁地看着其病情恶化。
我们在C先生多次住院期间召集了多学科团队会议，但会上提出的问题比得出的答案还要多。一系列检测的结果正常：抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、血管紧张素转换酶、可溶性白介素-2受体、乳酸脱氢酶、C3、C4、人类免疫缺陷病毒、人疱疹病毒8型。淋巴结、皮肤和骨髓活检显示无血管炎、癌症或其他统一诊断。
我请高年资医师看了这一病例，他们认为是结节病或结节性多动脉炎的不常见表现。我们仍然不知晓C先生的病因，但相当肯定并非感染或癌症，之后根据经验，我们开始对我所称的“炎症综合征”尝试使用“类固醇减量”药物。但甲氨蝶呤和肿瘤坏死因子抑制剂无效，C先生继续依赖大剂量泼尼松，这至少让他能够出席女儿的婚礼，而不是因身体虚弱而被困在医院。
我听说过美国国立卫生研究院（NIH）设立的未确诊疾病网络（Undiagnosed Diseases Network，UDN），我认为这一名称与C先生的情况相符。UDN的目的是将临床评估与基因测序相结合，从而解决医学谜题。我们为C先生提交的申请被接受了，这为后续全基因组测序铺平了道路。但UDN的分析并没有为其炎症综合症找到明确解释。我们又回到了反复尝试用药，之后发生免疫抑制的老路上。白介素-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）使病情缓解，但引起了非常严重的注射部位反应，因此不得不停药。他的保险计划拒绝报销卡纳单抗（canakinumab，静脉注射的白介素-1拮抗剂）。C先生和C女士的生活继续绕着约诊、急诊就诊和大剂量糖皮质激素的副作用打转。
我休产假的时候，C先生去了另一家医院接受治疗。他的皮下结节复发；此次皮肤活检显示中小血管炎。他被诊断为结节性多动脉炎，开始接受利妥昔单抗和环磷酰胺治疗。遗憾的是，强效免疫抑制的并发症随之而来：侵袭性肺曲霉病、诺卡菌病伴脑脓肿。
2019年，C女士在短信中告诉我一个不幸的消息：C先生近期被确诊为胰腺癌，并且已经因此过世。她愿意将C先生的死讯通知我令我很感动，因为近两年来我都没有诊治过C先生。我当然没有忘记他们，也没有忘记C先生的一系列不寻常症状。
两年后，在COVID-19疫情期间，我带着一只耳塞，一边安排我的孩子们去学前班，一边在Zoom上听风湿科大查房。Peter Grayson博士是是美国国立关节炎及肌肉骨骼和皮肤病研究所（National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases ）血管炎转化研究项目的主要研究者，还是NIH未确诊疾病项目（UDN的一部分）的顾问，当时他正在讨论VEXAS，这是一种新发现的炎症疾病，采用免疫抑制疗法通常无效。
我之前读过Grayson博士的论文，其中详细说明了检测E1酶（VEXAS中的“E”，E1 enzyme）（E1酶可启动泛素化）体细胞突变（“S”，somatic mutation）的新方法，上述突变导致X连锁（“X”，X-linked）自身炎症（“A”，autoinflammatory）疾病合并骨髓细胞中液泡（“V”，vacuoles）形成。但直至Grayson博士开始介绍一个中年男性病例，我脑海中才勾勒出整个状况。
他介绍的这个病例患眶周疼痛和肿胀、皮下结节、注射阿那白滞素后有严重注射反应，以及睾丸炎，最初被诊断为“非典型结节性多动脉炎”。我的孩子们一出门，我就在电脑里搜索我之前为C先生向UDN提交的申请，其中详细列出了他的症状和检查结果。我找出了骨髓活检报告，其中提到红系和髓系前体细胞中有液泡形成，即VEXAS中的“V”。
我发邮件给Grayson，告诉他我有一位患者在数年前被纳入UDN，该患者的临床和病理特征都与他介绍的病例十分相似，不知我的患者是否也患VEXAS。接下来24小时令我对科技和现代医学惊叹不已。经过一系列电子邮件交流，UDN团队重新查看了C先生在2016年的基因测序结果（当时距离我们发现VEXAS还有数年），并且确定其UBA1基因有致病突变。当我读到Grayson的短信时，泪水夺眶而出。C先生终于有了诊断结果。
我很快与C女士取得联系，我和遗传学团队通过Zoom向其介绍了VEXAS综合征，并告诉她C先生的检测结果确认了这一诊断。C先生和C女士参与UDN的主要目的是确定他们的孩子是否有患相同疾病的风险。我很高兴能告诉C女士，VEXAS是由体细胞突变引起，而不是生殖细胞系突变，因此她的孩子没有风险。她问我可否将其丈夫的故事告诉医学界同道，我们希望读者借此了解VEXAS综合征——正如Ron所说：“大多数罕见病出现在你面前的次数比你认出它们的次数要多。”
负责治疗C先生期间，我常常因为无法令其病情好转而沮丧，也常常担心我的建议会加剧其问题。让一位患者连续数月使用大剂量泼尼松令我感觉很失败。每次C先生因新出现的炎症住院时，我都心情沉重地觉得这是因为我还没有找到有效疗法。当我听说他已转到其他医院时，我能想象他对我的失望。与此同时，我又松了一口气，因为我不再负责为他寻找治疗方法，无需在他每次住院时感到内疚，可我又觉得十分难堪，因为预计他的新风湿科医师会批评我之前的治疗决策。
如今，在我第一次见到C先生后7年，我终于知道了他那令人困惑的疾病的病名，也知道了他身上炎症的生物学解释。知晓是VEXAS综合征引起其症状帮助我解开了一个谜题，但目睹其病痛给我带来的难过仍萦绕着我。最终，依赖医生这一身份给我们带来的不安感（担心我们遗漏了什么信息、因患者状况无改善而困扰、向患者承认我们不确定其得的是什么病），可能有助于我们为患者提供最佳治疗。EJM
