自2017年首批治疗性癌症疫苗的I期临床试验大获成功后[1, 2]，近年来各种各样的治疗性癌症疫苗如雨后春笋般涌现[3]。

目前的治疗性癌症疫苗主要以肿瘤细胞因特异性突变产生的多肽抗原为主，此类疫苗通过主要组织相容性复合体（MHC）分子激活T细胞。

由于不同癌症患者的肿瘤突变存在较大的异质性，因此此类疫苗需要进行个性化定制，成本高昂。此外，肿瘤还可通过干扰抗原呈递、表达免疫抑制分子等机制逃脱疫苗激活的T细胞杀伤作用[4]，这也限制了此类疫苗的大范围使用。

近日，来自丹娜法伯癌症研究中心的Kai W. Wucherpfennig教授团队开发了一种全新的抗癌疫苗，有望一举解决上面的难题。

他们针对癌细胞表面的MICA和MICB（MICA/B，该蛋白在许多类型的人类肿瘤细胞中因DNA损伤而上调，但在正常细胞中表达水平很低或无法检测到[5]）应激蛋白开发了癌症疫苗，可诱导T细胞和自然杀伤（NK）细胞携手对肿瘤细胞起到杀伤作用，绕开了肿瘤细胞的免疫逃逸机制，相关研究成果发表于《自然》杂志[6]。

由于表达MICA/B是肿瘤普遍的特点，因此针对这个靶点的疫苗具有广谱性，无需给每个患者定制个性化疫苗。不得不说，这或许是抗癌疫苗迎来爆发的突破口。

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因DNA损伤而广泛表达于肿瘤细胞表面的肿瘤特异性抗原MICA/B，一方面可由抗原递呈细胞（树突状细胞等）呈递给CD4⁺T细胞，进而介导肿瘤杀伤作用；另一方面可与CD8⁺T细胞和NK细胞表面的NKG2D受体结合，激活CD8⁺T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用[7]。

但“狡猾”的肿瘤细胞可通过蛋白水解作用使MICA/B从细胞表面脱落而逃避免疫识别[5]，同时MICA/B脱落还可诱导NKG2D受体内化而抑制NK细胞功能，从而“逍遥法外”[8]。

因此，若能抑制MICA/B蛋白水解性脱落，即可为肿瘤细胞打上“标签”，增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤效果。

为了达到这一目的，Kai W. Wucherpfennig教授团队以MICA/B中高度保守的α3结构域（即蛋白水解脱落的部位）为靶点，通过疫苗诱导体内产生针对该结构域的特异性抗体，达到阻止MICA/B蛋白水解的作用。

疫苗作用机理

首先，研究人员在小鼠中进行体内实验来检验该疫苗的作用。由于小鼠NKG2D的配体与人MICA/B的同源性有限，因此，研究人员在小鼠肿瘤细胞系中表达了人MICA/B蛋白，用于体内实验。

实验结果显示，相比于野生型B16F10肿瘤细胞，针对MICB α3结构域设计的疫苗（MICB-vax），可诱导B16F10（表达人MICB）肿瘤细胞产生高滴度的抗体，抑制MICB的脱落，显著增加了B16F10肿瘤细胞表面的MICB密度，且该抗体不影响MICB与人或鼠NKG2D受体的结合，可诱导针对MICB的CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞抗肿瘤反应。

在抑制肿瘤生长方面，MICB-vax可有效控制表达MICB的B16F10皮下肿瘤的生长。

MICB-vax可有效控制表达MICB的B16F10皮下肿瘤的生长

更为惊喜的是，MICB-vax还可有效抑制肿瘤转移。

在两种肿瘤自发转移模型——黑色素瘤模型B16-BL6（MICB）和三阴性乳腺癌模型4T1（MICB）中，手术切除原发肿瘤后对小鼠接种MICB-vax治疗，MICB-vax大大减少了术后1个多月在两种模型中发现的肺转移瘤的数量。

MICB-vax大大减少黑色素瘤模型B16-BL6（MICB）和三阴性乳腺癌模型4T1（MICB）中术后1个多月发现的肺转移瘤的数量

紧接着，研究人员在黑色素瘤模型B16F10（MICB）小鼠中研究了疫苗所引起的免疫变化。

与接受Ctrl-vax（对照疫苗）的小鼠相比，接种MICB-vax的小鼠肿瘤中多种抗肿瘤免疫细胞显著增加，其中CD4⁺T细胞增加29.3倍，CD8⁺T细胞增加17.9倍，NK细胞增加38.9倍，而FoxP3⁺调节性T细胞占总CD4⁺T细胞的百分比降低。这些都表明MICB-vax可引起强烈的抗肿瘤免疫反应。

对小鼠肿瘤组织的单细胞测序结果也表明，接种MICB-vax组小鼠CD45⁺免疫细胞主要以T细胞和NK细胞为主，而在对照组中，则以髓系细胞为主。

T细胞受体（TCR）序列分析结果也提示，MICB-vax可引起CD4⁺和CD8⁺T细胞克隆性扩增。

接种MICB-vax组小鼠CD45⁺免疫细胞主要以T细胞和NK细胞为主

目前，肿瘤对免疫疗法的抵抗通常是通过干扰MHC I类分子抗原呈递或IFNγ信号通路来介导的，这些信号通路的抑制极大削弱了CD8⁺T细胞介导的肿瘤免疫。

由于MICB-vax可以诱导多种效应细胞的招募，包括CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞和NK细胞，因此在理论上MICB-vax可有效地对抗这些耐药肿瘤。

事实上，研究人员发现，MICB-vax对因基因突变而导致MHC I类分子（B2m^-/-）、MHC II类分子（H2-Aa^-/-）或IFNγ受体（Ifngr1^–/–）缺失的B16F10（MICB）小鼠仍然有效，在接种疫苗100天后，50-75%的小鼠仍保持无瘤状态。

MICB-vax对因基因突变而导致MHC I类分子（B2m^-/-）、MHCⅡ类分子（H2-Aa^-/-）或IFNγ（Ifngr1^–/–）受体缺失的B16F10（MICB）小鼠仍然有效

对MICB-vax抑制B2m^-/-B16F10（MICB）小鼠肿瘤作用机制的研究结果显示，接种过MICB-vax的小鼠纯化的血清抗体，在体外能够使NK细胞产生强大的肿瘤杀伤作用。

相比于Ctrl-vax，MICB-vax可使B2m^-/-B16F10（MICB）肿瘤内IFNγ⁺和Ki67⁺NK细胞聚集。而在使用耗竭CD4⁺T细胞的单抗后，肿瘤内NK细胞数量显著减少。

这些数据表明，MICB-vax疫苗对耐药肿瘤（B2M^-/-和Ifngr1^-/-）的抑制作用，是由NK细胞和CD4⁺T细胞共同介导的。

MICB-vax对B2m^-/-肿瘤的抑制作用依赖于CD4⁺T细胞和NK细胞

总的来说，研究人员开发了针对MICA/B的特异性疫苗，可抑制肿瘤细胞蛋白水解性MICA/B脱落，增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤作用，通过多种效应细胞阻止肿瘤免疫逃逸，在抗原呈递和IFNγ功能缺陷的耐药肿瘤中仍具有良好的抗肿瘤作用，具有良好的应用前景。

尤其值得一提的是，这种治疗性癌症疫苗无需个性化定制，大大降低了成本，提高了将来推广的可行性。

不过，这个研究也具有一定的的局限性，所有的关于疫苗的抗肿瘤实验都是在小鼠中进行的，该疫苗的有效性与安全性需要在人体中进一步评估。好消息是，该疫苗的临床试验已经被研究人员提上日程，期待该疫苗的I期临床试验结果。