朱军Blood论文:国产药物治疗套细胞淋巴瘤长期获益

在本期《最新临床肿瘤学文献精选》专题中,我们为广大读者辑录在知名期刊发表的关于淋巴瘤、结直肠癌、乳腺癌以及肾细胞癌等的最新研究成果。

Blood北京大学肿瘤医院朱军教授领衔的一项2期试验长期随访结果提示国产BTK抑制剂泽布替尼治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤可获得长期缓解,而且安全性良好。
Lancet OncolAtezoTRIBE试验结果提示未曾接受治疗的转移性结直肠癌患者一线接受阿替利珠单抗+FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗是安全的,而且可改善无进展生存期。
JAMA Oncol加拿大学者开展的一项随机对照临床试验证实对于乳房较大的乳腺癌患者,接受俯卧位全乳放疗的皮肤湿性脱屑风险低于仰卧位放疗。
J Clin Oncol美国学者的一项队列研究结果发现通过监测循环肿瘤细胞数量、HLA I和PD-L1蛋白表达的实时变化,重点关注其比例的纵向变化,有助于判断肾细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点阻断剂的应答,而且具有重要的预后意义。
 
在本期肿瘤学文献专题中,美国学者的回顾性队列研究论文登顶JCO。为了帮助广大读者掌握队列研究的方法,提高临床科研能力,我们近期推出了《队列研究的临床应用》系列课程,敬请关注。
01
泽布替尼治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤获长期疗效
随着BTK抑制剂的出现,复发/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)的治疗结局明显改善。第一代BTK抑制剂伊布替尼的良好疗效和可控的安全性促使美国食品药品管理局(FDA)批准其用于治疗R/R MCL。虽然第二代BTK抑制剂的总体疗效与伊布替尼相似,且毒性更低,但此类抑制剂治疗的随访时间不长,因此,关于疗效的持久性、长期耐受性和应答的预测因素等问题一直未能解决。
2022年5月26日,Blood杂志发表北京大学肿瘤医院朱军教授领衔的一项2期试验长期随访结果[1],发现国产BTK抑制剂泽布替尼治疗R/R MCL可获得长期缓解,而且安全性良好。
这是一项单臂、开放标签的2期试验,纳入中国13家研究中心86例R/R MCL患者。入组患者接受泽布替尼治疗,直至疾病进展、无法接受的毒性反应、死亡或退出研究。主要终点是独立审查委员会评估的客观缓解率(ORR),次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间、无进展生存期(PFS)和安全性等。研究者还评估了54例患者的175个血液恶性肿瘤相关基因的突变情况,以分析基因突变与泽布替尼疗效的相关性。
中位随访35.3个月,ORR为83.7%,其中77.9%达到完全缓解(CR);缓解的中位持续时间没有达到。中位PFS为33.0个月(95% CI,19.4~未达到)。36个月的PFS和总生存(OS)率分别为47.6%(95% CI,36.2~58.1)和74.8%(95% CI,63.7~83.0)。
随着随访时间的延长,泽布替尼的安全性基本没有变化。最常见的(≥20%)所有等级不良事件(AE)包括中性粒细胞减少(46.5%)、上呼吸道感染(38.4%)、皮疹(36.0%)、白细胞减少(33.7%)和血小板计数减少(32.6%);大多数是1/2级事件。最常见的(≥10%)3级AE包括中性粒细胞计数减少(18.6%)和肺炎(12.8%)。感染、中性粒细胞减少和出血的发生率在治疗的前6个月最高,此后下降。未见心房颤动/扑动、3级心脏AE、第二原发恶性肿瘤或肿瘤溶解综合征的病例报告。
基因突变检测分析显示,与获得完全缓解或部分缓解的患者相比,疾病进展患者的下列基因突变率更高:NOTCH1TP53BCL10/CARD11。携带NOTCH1BCL10/CARD11突变者的ORR更低,PFS更短。这些发现与其他研究一致,表明携带这些基因突变的MCL患者尚需要开发新的治疗方法。
R/R MCL患者应该选择哪种BTK抑制剂成为目前亟需认真研究的问题。目前还没有比较第一代和第二代BTK抑制剂治疗R/R MCL的前瞻性试验。近期有两项头对头随机3期试验比较了伊布替尼和泽布替尼在Waldenstrom巨球蛋白血症和R/R慢性淋巴细胞白血病中的疗效;与伊布替尼相比,泽布替尼的AE更优。尽管第二代BTK抑制剂的生存数据似乎更好,但三种药物(伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼)的疗效可能相似。尽管如此,BTK抑制剂显然无法治愈R/R MCL,还需要开发更多的治疗药物。
02
阿替利珠单抗联合化疗及贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌改善无进展生存
FOLFOXIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康)+贝伐珠单抗是转移性结直肠癌患者的初始治疗方案之一。前期研究表明,包括帕博利珠单抗在内的免疫检查点抑制剂对于有微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的患者有良好的抗肿瘤效果。然而,转移性结直肠癌患者中仅有5%为MSI-H或dMMR。对于基因错配修复功能正常(pMMR)或微卫星稳定(MSS) 患者,细胞毒性药物可诱导免疫原性细胞死亡,激活CD8 T淋巴细胞,有助于形成免疫富集微环境;而贝伐珠单抗也有助于免疫允许性肿瘤微环境。
2022年5月27日,Lancet Oncol在线发表AtezoTRIBE试验结果[2],提示未曾接受治疗的转移性结直肠癌患者一线接受阿替利珠单抗+FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗是安全的,而且可改善PFS。
AtezoTRIBE是一项多中心、随机对照2期试验,纳入未曾接受治疗的转移性结直肠癌患者218例,入组患者按照2:1随机分组,分别接受阿替利珠单抗+FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗(阿替利珠单抗组,n=145)或FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗(对照组,n=78)。主要终点是PFS,次要终点包括安全性、ORR等。研究者同时检测肿瘤标本中MMR、肿瘤突变负荷(TMB)以及Immunoscore IC以分析疗效的预测因子。
中位随访时间为19.9个月。阿替利珠单抗组的中位PFS为13.1个月(80% CI,12.5~13.8),对照组为11.5个月(10.0~12.6)(HR,0.69;80% CI,0.56-0.85;P=0.012;调整HR,0.70;80% CI,0.57~0.87;P=0.018)。
亚组分析显示,在dMMR、高TMB以及高Immunoscore IC肿瘤中,阿替利珠单抗组的疗效优于对照组。在dMMR亚组中,阿替利珠单抗组的中位PFS未达到(80%未达到~未达到),对照组中位PFS为6.6个月(80% CI,4.5~27.5;HR,0.11;P=0.0021)。在阿替利珠单抗组的8例dMMR患者中,2例出现疾病进展,这2例的Immunoscore IC均较低。在pMMR亚组中,阿替利珠单抗组与对照组的中位PFS分别为12.9 vs. 11.4个月(HR,0.78;80% CI,0.62~0.97;P=0.071)。在pMMR亚组患者中,基线特征与治疗组相互作用的事后分析表明,TMB (Pinteraction=0.012) 与Immunoscore IC (Pinteraction=0.0058)。
最常见的全因3~4级AE是中性粒细胞减少(阿替利珠单抗组与对照组分别为42% vs. 36%)、腹泻(15% vs. 13%)和发热性中性粒细胞减少(10% vs. 10%)。阿替利珠单抗组有39例(27%)患者和对照组有19例(26%)患者报告了严重AE。阿替利珠单抗组有2例(1%)治疗相关的死亡(由于急性心肌梗死和支气管肺部出血),对照组未报告治疗相关死亡。
AtezoTRIBE是第一项发现免疫检查点抑制剂一线治疗pMMR或MSS转移性结直肠癌患者获益的随机对照试验。FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗是安全的,而且PFS可获益。生物标志物的事后探索性分析结果表明,Immunoscore IC可能是预测FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗一线治疗获益的可靠指标,Immunoscore IC高的肿瘤患者更可能从这种联合治疗策略中获益。
03
俯卧位乳房放疗的皮肤急性毒性反应发生率低于仰卧位乳房放疗
乳腺癌保乳术后接受乳房辅助放疗可降低局部复发率并改善长期生存率。近年放疗技术的进步使得可以更准确地勾画靶区,放疗剂量分布更均匀,临近重要器官得以更好地保护。俯卧位是改善全乳放疗毒副作用的一种有效方法,它降低了肺部的辐照剂量,改善了辐照剂量的均匀性,可能特别有利于那些乳房较大和/或下垂的妇女(这些患者出现湿性脱屑的风险较高)。
2022年5月26日,JAMA Oncol在线发表Vesprini等人开展的一项随机对照临床试验结果[3],证实对于乳房较大的妇女,与仰卧位相比,俯卧位全乳放疗的皮肤湿性脱屑风险较低。
这是一项多中心、单盲、随机对照3期试验,纳入乳房较大(文胸带≥40和/或D罩杯)的早期乳腺癌患者357例,入组患者1:1随机分组,分别接受仰卧位全乳房调强放疗(n=182)或俯卧位放疗(n=175)。试验初期,患者接受传统分割(25分割,50 Gy);3年后,试验方案调整为低分割(16分割,42.5 Gy)。主要终点是急性皮肤反应(湿性脱屑),次要终点包括红肿、水肿与疼痛评分。
与仰卧位放疗相比,俯卧位放疗患者的皮肤脱屑现象明显较少(182例患者中的72例[39.6%] vs. 175例患者中的47例[26.9%];OR,1.78;95% CI,1.24~2.56;P =0.002)。多变量分析进一步证实俯卧位放疗的皮肤脱屑现象少于仰卧位(OR,1.99;95% CI,1.48~2.66;P < .001)。两组次要终点没有差异。
值得注意的是,在177例接受低分割放疗的患者中,俯卧位放疗与仰卧位放疗相比,湿性脱屑的绝对值减少10%(18.4% vs. 27.8%),但差异没有统计学意义(P =0.13),最终该研究的统计学功效不足以确认在低分割放疗中俯卧位放疗的湿性脱屑发生率是否优于仰卧位放疗。
俯卧位放疗的实施问题也需要密切关注。虽然现有设备可以改善俯卧位的舒适度和定位,但行动不便或重度肥胖患者可能会有一定的困难。约有一半(53%)的患者在尝试过两种体位后,倾向于仰卧位放疗,而只有22%~30%的患者倾向于俯卧位放疗。
根据Vesprini等人的研究结果和其他比较俯卧位和仰卧位放疗剂量差异的研究结果,哪些患者从俯卧位放疗获益最大,哪些获益最小?对于大乳房和右侧乳腺癌患者,俯卧位放疗可减少湿性脱屑的风险并降低肺部辐照剂量,还可以减少后期的皮肤色素变化。对于大乳房和左侧乳腺癌患者,虽然俯卧位放疗确实减少了湿性脱屑的发生率,但心脏的辐射量可能比仰卧位放疗要高。对于乳房体积较小的右侧乳腺癌患者,俯卧位放疗仍然是一个很好的选择,但对于左侧乳腺癌患者,可能会有较高的心脏辐照剂量。
04
转移性肾细胞癌中循环肿瘤细胞的分子学纵向变化
免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂已经成为转移性肾细胞癌的标准治疗方案,40%~60%的患者可获得缓解,其中10%的患者可望获得完全缓解。但人们对治疗缓解或耐药的分子学机制尚不清楚。
2022年5月26日,J Clin Oncol在线发表美国学者的一项队列研究结果[4],发现通过监测循环肿瘤细胞(CTC)数量、HLA I和PD-L1蛋白表达的实时变化,重点关注其比例的纵向变化,有助于判断肾细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点阻断剂的应答,而且具有重要的预后意义。
该项研究纳入两个队列,共有104例患者,提供了457份血液样本。研究者采用所在机构的平台捕捉CTC,并根据血液样本体积对CTC数量进行标准化。然后计算HLA I和PD-L1蛋白表达比值的对数值(HP比值)。每例患者的CTC数量变化率和HP比值均进行了估计。
在整个治疗期间,出现影像学缓解的患者的CTC数量明显较低。此外,CTC数量年度变化率处于最高四分位数(>0.12个CTCs/mL)的患者总生存期显著低于底部的患者(≤0.12个CTCs/mL)(中位数17.0个月 vs. 21.1个月;HR,5.9;P<0.001)。在整个治疗过程中,接受免疫治疗的患者的HP比值下降,但在接受酪氨酸激酶抑制剂的患者中则没有下降。与HP比值年度变化率处于底部的患者(<0.0012)相比,处于最高四分位数(≥0.0012)的患者的总生存期明显缩短(中位数21.2个月 vs. 18.4个月;HR,4.8;P<0.003)。
该项队列研究证明监测CTC计数和CTC上HP比率具有潜在的临床价值。液体活检可以进行连续监测,基于液体活检的生物标志物可用于监测患者病情随时间推移的变化情况。CTC计数和HLA I/PD-L1轨迹可以为一系列重要的治疗决策提供指导,包括如何时开始或改变全身治疗方案,特别是在影像学不明确的情况下更是如此。这项工作为基于血液的肾细胞癌分子分析打下了基础,还需要开展大型前瞻性临床试验来进一步验证这些生物标志物的临床价值。

 

原文始发于微信公众号(NEJM医学前沿):朱军Blood论文:国产药物治疗套细胞淋巴瘤长期获益| 肿瘤治疗周报

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