《NEJM医学前沿》微信公众号今天头条推文刊登了北京大学第一医院杨尹默教授对《新英格兰医学杂志》（NEJM）北京时间今天清晨发表的T细胞受体疗法成功治疗晚期胰腺癌研究的解读。我们在推文次条发布荷兰Leiden University荣休教授Cornelis Melief撰写的NEJM社论。在社论中，Melief不仅强调了TCR T应用前景，还分析了该研究中一例TCR T治疗病例的可能失败原因。
靶向突变型KRAS的T细胞免疫疗法治疗胰腺癌
T-Cell Immunotherapy against Mutant KRAS for Pancreatic Cancer
N Engl J Med 2022; 386:2143-2144
胰腺导管腺癌是所有常见癌症中最致命的。原因包括表现出症状时已经是晚期，以及初始手术治疗时肝脏和其他部位已经有隐匿性微转移。此外，全身化疗很少能治愈全身性疾病，而且众所周知，应用T细胞检查点抑制剂的免疫疗法无效。因此，Leidner等在本期NEJM发表的研究引人注目，因为一例既往接受过大量治疗的患者回输转导后的自体T细胞后，肿瘤持久明显缩小；研究者向患者T细胞转导了靶向癌细胞所表达KRAS G12D的两种T细胞受体（TCR）。
约90%的胰腺导管腺癌携带KRAS突变，这些突变是癌变的基础，因此属于驱动突变，可导致癌症具有不受控的增殖特征。KRAS家族的G12D单氨基酸突变是最常见的KRAS突变，发生于33%的RAS突变肿瘤，并且见于多种癌症，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺导管腺癌。它也是胰腺导管腺癌患者最常见的KRAS突变，发生于41%的患者。
以驱动突变（持续恶性行为所必需，因此在所有癌细胞中表达）为靶点十分具有吸引力，因为可以阻碍肿瘤逃逸变异体的生长。此外，如果发生单个氨基酸取代的蛋白片段被癌细胞加工并在细胞表面HLA I分子中表达，则上述HLA-肽复合物可被具有适当TCR的CD8+ T细胞识别。
Leidner等人策略性地应用了免疫系统的这一关键特征。作者向胰腺导管腺癌患者的T细胞转导两种TCR的编码基因：每种TCR识别由HLA-C*08:02分子“呈递”的、包含G12D突变的不同肽段。（这些TCR不识别野生型KRAS，而可识别G12D的受体此前被研究者在一例结直肠癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞中发现。）
回输TCR转导的T细胞之前，这名当时67岁的女性患者曾于2018年接受FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）新辅助化疗，之后接受手术。手术后又接受相同方案的辅助化疗，后续接受辅助放化疗，放疗剂量为50.4 Gy，同时接受卡培他滨化疗。然而，2019年的细针抽吸活检发现了肺转移灶，因此患者于2020年接受了自体肿瘤浸润淋巴细胞治疗和大剂量白介素-2治疗；但这些疗法未能阻止肺转移灶的进展。
2021年6月，经过托珠单抗（用于预防细胞因子释放综合征的抗白介素-6药物）和环磷酰胺预处理后，患者开始接受TCR转导的T细胞治疗。回输转导T细胞和接受大剂量白介素-2治疗后一个月，患者的转移灶达到部分缓解（根据《实体瘤疗效评价标准》[RECIST] 1.1版）。根据RECIST 1.1版，患者在回输T细胞后6个月时维持部分缓解（72%）。当时，转导T细胞在循环系统所有T细胞中占2.4%，并且大多数是CD8+细胞。
令人不解的是，另一例携带相同KRAS突变、具有相同HLA等位基因的患者未能从TCR转导T细胞治疗中获益，尽管这些T细胞在血液中具有高度持久性。治疗无效不能归因于免疫疗法的常见耐药机制（例如肿瘤细胞缺失发挥呈递作用的HLA分子或丢失G12D突变），也不能归因于抗原加工和呈递机制缺陷或γ-干扰素信号通路突变。
然而，T细胞免疫疗法失败还有多种其他潜在机制，需要进一步探索。如果肿瘤细胞表达HLA-E，则可以与T细胞上的抑制性NKG2A受体相互作用。肿瘤细胞其他内在耐药机制包括WNT-β-连环蛋白信号增加，这导致T细胞被排斥出肿瘤组织。肿瘤细胞对T细胞疗法的外在耐药可能是由于肿瘤微环境中存在免疫抑制细胞，例如FOXP3阳性调节性T细胞、髓源抑制细胞、促肿瘤表型的肿瘤相关巨噬细胞或者不当极化的CD4+ T细胞。白介素-10、血管内皮生长因子和转化生长因子β等免疫抑制细胞因子的产生可能进一步对抗T细胞的作用。
好消息是，具有这一特定HLA等位基因，并且肿瘤表达KRAS G12D突变的所有患者都有可能从这种TCR转导疗法获益，尤其是通过适当联合疗法解决一些免疫疗法耐药机制之后。坏消息是，携带相同突变但不具有这一HLA-C等位基因的患者无法从中受益。在美国，HLA-C*08:02等位基因存在于约8%的白种人和约11%的黑种人，其他人种和族群的比例较低，这一因素限制了该疗法可能适用的患者范围。
KRAS突变也可作为小分子抑制剂的靶点。美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗非小细胞肺癌患者的第一种此类药物是KRAS G12C抑制剂索托拉西布（sotorasib）。遗憾的是，G12C突变仅见于1%的胰腺导管腺癌患者。但最近研究者发现了一种小分子G12D抑制剂。这一发现为最终研发出特异性突变型KRAS抑制剂带来了希望，获益人群也将包括携带KRAS G12D突变但不具有HLAC*08:02分子的胰腺导管腺癌患者。一个令人兴奋的前景是，HLA-C*08:02阳性患者的G12D突变可能成为T细胞免疫疗法和特异性小分子抑制疗法的靶点，两者可能发挥协同作用。
本研究的另一个结论是，突变产生的新抗原（例如KRAS突变）可成为T细胞靶点，且效率高、特异性高，而且对于不携带突变的健康细胞并无毒性作用。
原文始发于微信公众号（NEJM医学前沿）：NEJM社论：TCR T成功治疗KRAS突变型晚期胰腺癌
