KRAS^G12C靶向物为非小细胞肺癌患者治疗提供更多的可能

王灏，何雅億*

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科

*通讯作者

随着DNA测序技术的发展，近十几年来研究者发现了多种非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因，包括EGFR、ALK、KRAS等。KRAS 突变是NSCLC中常见的驱动基因突变之一，在整体NSCLC中突变比例可达25% [1,2]。但是，在过去很长一段时间里针对KRAS 突变的靶向药物研究未能取得进展，始终没有相应的药物获批，KRAS甚至一度被认为是不能成药的靶点。

sotorasib（索托拉西布；AMG510）的出现为靶向治疗KRAS^G12C突变的NSCLC带来了曙光。2021年发表于NEJM的CodeBreak100研究[3]报道了sotorasib用于二线及以后的KRAS^G12C突变NSCLC患者的疗效，客观缓解率（ORR）达到37.1%，疾病控制率（DCR）为80.6%，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，中位总生存期（mOS）为12.5个月。其安全性具有保障，治疗相关的不良反应率为69.8%，其中3级及以上的不良反应发生率仅20.6%。基于研究所展示出的疗效，美国FDA加速批准了sotorasib用于晚期不可手术KRAS^G12C突变NSCLC的后线治疗，由此开启靶向KRAS 突变治疗的大门[4]。

adagrasib (MRTX849)为一种新的口服KRAS^G12C高度选择性不可逆抑制剂，相比于sotorasib具有更长的半衰期（23小时 vs 5小时）。一项1/2期临床试验KRYSTAL-1的1/1b期确定了其用量并初步展示了其有效性与安全性[5]。2022年6月，《新英格兰医学杂志》公布了KRYSTAL-1研究中队列A的研究结果，即adagrasib用于晚期不可手术KRAS^G12C突变NSCLC的后线治疗的2期试验[6]。

该队列NSCLC患者已接受过化疗、免疫检查点抑制剂或二者联合的治疗。患者口服600 mg adagrasib，每日两次。结果表明ORR达到42.9%，DCR为79.5%，mPFS为6.5个月（95% CI，4.7~8.4），mOS为12.6个月（95% CI，9.2~19.2）。在安全性方面，治疗相关不良反应出现于113例患者，其中3级及以上不良反应发生率达44.8%，以胃肠道不良反应、肝肾功能异常和乏力为多见。

图1. Adagrasib的疗效

该报告的一大亮点在于分析了adagrasib对于中枢神经系统病灶的疗效。考虑到KRAS 突变NSCLC患者多有脑转移，同时临床前研究证实adagrasib具有良好的进入中枢神经系统的能力且能有效抑制中枢病灶生长，研究者回顾性地选取了队列中具有中枢转移的患者进行亚组分析[7]。结果显示，颅内病灶ORR可达33.3%；在颅内病灶治疗缓解的患者中，中位颅内病灶缓解时间可达11.2个月；在整个队列中，中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。但需要注意的是这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实。

图2. 颅内肿瘤相较于基线的最佳变化

与CodeBreak100研究2期试验的结果相比，可以发现adagrasib与sotorasib单药对于晚期不可手术KRAS^G12C突变NSCLC的后线治疗具有相似的疗效，均能有效抑制肿瘤生长使患者获益。不过，在不良反应方面sotorasib表现更优。而在颅内病灶的控制上，adagrasib显示出了明显优于sotorasib的疗效（ORR：33.3% vs 13%），提示adagrasib对于中枢转移患者的适用性[8]。

随着sotorasib成为首个获批的KRAS^G12C抑制剂，靶向KRAS 突变治疗的大门被打开，包括adagrasib在内越来越多靶向KRAS^G12C的药物进入临床研究，如D-1553（1/2期试验，NCT04585035）、GDC-6036/RG6330（1期试验，NCT04449874）等，而靶向KRAS^G12C等突变KRAS 的药物也进入临床前研究。同时，sotorasib/adagrasib对比多西他赛在经治晚期不可手术KRAS^G12C突变NSCLC中疗效的3期试验也已拉开序幕（NCT04303780/ NCT04303780）。

在后线治疗之外，对比帕博利珠单抗单药或其联合sotorasib一线治疗晚期不可手术KRAS^G12C突变NSCLC不限PD-L1表达的2期试验（NCT04613596）也已开始。我们期待这些研究结果的公布，同时也希冀KRAS^G12C抑制剂能够再次丰富晚期NSCLC的治疗手段，使更多NSCLC患者获得长生存。

adagrasib治疗携带KRAS^G12C突变的非小细胞肺癌

Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRAS^G12C Mutation

Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2204619

背景

adagrasib是KRAS^G12C抑制剂，能够不可逆且选择性地与KRAS^G12C结合，将其锁定在非活性状态。在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。

方法

在一个登记系统2期队列中，我们评估了将adagrasib（每日两次，每次口服600 mg）用于既往接受过铂类化疗或者抗程序性死亡受体1或程序性死亡受体配体1疗法的KRAS^G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。主要终点是通过盲法独立集中审核方式判定的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。

结果

截至2021年10月15日，共计116例KRAS^G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；98.3%既往接受过化疗和免疫治疗两种治疗。在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解。中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2~13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7~8.4）。截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2~19.2）。在33例既往接受过治疗且稳定的中枢神经系统转移患者中，颅内经确认的客观缓解率为33.3%（95% CI，18.0~51.8）。97.4%的患者发生了与治疗相关的不良事件，1级或2级发生率为52.6%，3级或更高级别发生率为44.8%（包括两起5级事件），6.9%的患者因与治疗相关的不良事件而停药。

结论

在既往接受过治疗的KRAS^G12C突变的NSCLC患者中，adagrasib显示出临床疗效，并且无新的安全信号。（由Mirati Therapeutics资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03785249。）

原文始发于微信公众号（NEJM医学前沿）：NEJM-ASCO：新型KRAS靶向药缓解非小细胞肺癌脑转移 | 何雅億团队点评