北京时间2022年6月6日，美国哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所Paul Richardson教授在ASCO 2022年会全体大会报告了从患者入组到正式发表历经12年的DETERMINATION研究结果，证实在初发多发性骨髓瘤患者中，RVD（来那度胺、硼替佐米、地塞米松）诱导治疗+自体造血干细胞移植与仅RVD治疗相比，显著延长无进展生存期近两年，但总生存期未见改善。
然而，美国希望之城癌症中心Joseph Mikhael教授在大会讨论环节表示尽管造血干细胞移植有效，但在四联方案（抗CD38单克隆抗体+RVD）以及双特异性抗体和CAR T提线治疗等多种可用治疗方案的背景下，“似乎不必将移植用于一线治疗”，而且“造血干细胞移植时机可以更加个体化”。
《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步在线发表该研究结果，《NEJM医学前沿》特邀北京大学第一医院血液肿瘤中心任汉云教授解读。任汉云指出，本研究证明RVD联合自体造血干细胞移植可使骨髓瘤缓解深度增加，使达到微小残留病阴性患者比例增加，而来那度胺长期维持治疗起到强化作用，带来更长无进展生存期。
任汉云
北京大学第一医院血液肿瘤中心
对于初发多发性骨髓瘤（MM），目前的共识是将其分为适合进行自体造血干细胞移植（ASCT）的患者和不适合ASCT的患者。一般而言，ASCT在65岁以下且无严重脏器功能障碍的患者中进行，但ASCT的年龄上限在国际上逐渐放宽。
适合ASCT患者治疗的共识是在诱导治疗后进行ASCT，然后应用来那度胺等药物进行维持治疗。初发MM移植前需行诱导治疗以尽快减轻肿瘤负荷，恢复脏器功能。新诊断MM患者诱导治疗的药物包含以下几类：蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、糖皮质激素、细胞毒药物以及近年使用的抗CD38单克隆抗体等。新诊断适合移植患者的诱导方案目前以三药联合为主，来那度胺联合硼替佐米和地塞米松（RVD）方案是近年应用最为广泛的方案之一。
拟行ASCT的初发骨髓瘤患者诱导药物的选择需注意避免对造血干细胞的毒性作用，以避免影响造血干细胞的采集和造血重建。蛋白酶体抑制剂、沙利度胺、单克隆抗体及糖皮质激素均不明显损伤造血干细胞，但来那度胺及烷化剂等细胞毒药物对正常造血干细胞的损伤已经被证实，因此一般建议应用含此类药物的化疗不超过4个疗程即进行造血干细胞采集。
很多证据表明，诱导治疗后疾病进入稳定期，即部分缓解（PR）以上疗效后进行以大剂量美法仑预处理后进行ASCT可明显提高治疗效果，增加疾病缓解的深度，延长PFS。但在新药不断出现的今天，MM药物治疗疗效得到较大提升，缓解率和缓解深度有了明显增加。在这种情况下，ASCT重要性需要进行重新评估。
2017年，法国、比利时和瑞士多发性骨髓瘤协作组（IFM 2009）在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了入组700例适合移植的MM患者的随机对照试验结果。研究者将患者随机分为两组，一组为3个疗程RVD后继续进行5个RVD疗程，另一组为3个RVD疗程后进行以大剂量美法仑预处理后的ASCT，造血重建后再给与2个RVD疗程，之后两组患者均给与1年的来那度胺维持治疗，研究主要终点为PFS。
研究结果表明，中位PFS在移植组明显延长（50个月 vs. 36个月），患者达到完全缓解的比例在移植组明显升高（59% vs. 48%），且微小残留病（MRD）阴性患者的比例亦明显升高（79% vs. 65%），但4年OS率两组无明显差异。在毒副作用方面，包括3~4级中性粒细胞减少、胃肠道毒副作用、感染在ASCT组明显增加，但两组患者的治疗相关死亡率、第二原发肿瘤、血栓事件及周围神经系统病变方面无明显差异。该研究表明在新药治疗条件下ASCT对骨髓瘤的治疗仍然具有重要意义，可进一步增加骨髓瘤缓解的深度从而延长患者PFS。
目前多项研究认为，维持治疗在骨髓瘤治疗中具有重要意义，但诱导治疗联合ASCT后如何持续维持治疗才能进一步提高患者的疗效尚不明确。基于此目的，美国国立心肺血液研究所资助开展了另外一项3期临床试验（DETERMINATION）[2]。
该研究本来设计为IFM 2009方案的平行研究，修订版方案将IFM 2009方案中的来那度胺在RVD组和RVD联合ASCT组维持治疗持续1年修改为至疾病进展、不耐受或退出研究。在该研究中，357例患者进入RVD组，365例进入RVD联合移植组。研究中位随访76.0个月，结果表明移植组中位PFS较RVD组明显延长（67.5个月 vs. 46.2个月），两组患者达到>部分缓解（97.5% vs. 95.0%）和>完全缓解（46.8% vs. 42.0%）比例相当，任何级别缓解持续时间在移植组明显延长（56.4个月 vs. 38.9个月），但5年OS率（80.7% vs. 79.2%）无明显差异。
图1. 意向性治疗人群的PFS和OS[2]
亚组分析表明，移植可使遗传学高危患者获益，使RVD组的PFS持续时间由17.1个月延长至移植组的55.5个月，而17p–或TP53突变与治疗缓解率较低相关。
在治疗相关毒副作用方面，≥3级严重不良事件在移植组高于RVD组（94.2% vs. 78.2%），5年累积第二原发肿瘤发生率两组相当（10.8% vs. 9.7%）。
该研究与IFM 2009均证明ASCT作为适合移植的初发骨髓瘤的一线治疗可有效延长PFS，ASCT组较单独RVD组有长达21.4个月的中位PFS获益，且降低35%疾病进展风险。该研究也强调了来那度胺长期维持直至疾病进展的价值，单独RVD组中位PFS较仅用1年来那度胺维持治疗的IFM 2009研究RVD组延长11.2月。移植组患者中位PFS较IFM 2009延长了20.2个月，这一结果也进一步证实此前有关延长来那度胺维持治疗时间可增加PFS的结论。
本研究没有观察到RVD联合ASCT及延长来那度胺维持治疗方案在总生存方面的优势，其原因可能是多方面的，包括随访时间不够长，RVD组疾病进展的部分患者进行了ASCT，以及进展后使用其他药物进行治疗等。
本研究和既往IFM 2009研究证明了RVD诱导治疗的前提下ASCT治疗骨髓瘤的价值。RVD联合ASCT可使骨髓瘤缓解深度增加，使达到MRD阴性患者的比例增加，从而带来PFS的延长。本研究进一步证明RVD联合ASCT或单用RVD诱导治疗后来那度胺长期维持可进一步增加骨髓瘤缓解深度及MRD阴性患者的比例，从而带来更长的PFS。
骨髓瘤三联治疗、移植和持续至疾病进展的维持治疗
Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma
Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, et al.
DOI: 10.1056/NEJMoa2204925
摘 要
背景
对于新诊断的多发性骨髓瘤患者，在三联治疗（来那度胺、硼替佐米和地塞米松[RVD]）基础上加用自体干细胞移植（ASCT），后续采用来那度胺维持治疗（持续至疾病进展）的效应尚未明确。
方法
在此项3期试验中，有症状的骨髓瘤成人患者（18~65岁）接受了1个周期的RVD治疗。我们以1:1的比例将患者随机分组，一组再接受2个周期的RVD治疗+干细胞动员，之后再接受5个周期的RVD治疗（单纯RVD组），另一组接受大剂量美法仑+ASCT，之后再接受2个周期的RVD治疗（移植组）。两组均接受来那度胺治疗，直至疾病进展、发生不可接受的副作用或两种情况均有。主要终点是无进展生存期。
结果
在中位76.0个月随访期间，单纯RVD组的357例患者和移植组的365例患者发生了328起疾病进展和死亡事件；单纯RVD组的风险比移植组高53%（风险比，1.53；95%置信区间[CI]，1.23~1.91；P<0.001）；中位无进展生存期分别为46.2个月和67.5个月。单纯RVD组和移植组分别有95.0%和97.5%的患者达到部分缓解或更好结局（P=0.55）；两组分别有42.0%和46.8%的患者达到完全缓解或更好结局（P=0.99）。在两组中，任何缓解的中位持续时间分别为38.9个月和56.4个月。两组分别有78.2%和94.2%的患者发生了与治疗相关的3级或更高级别不良事件；5年生存率分别为79.2%和80.7%（死亡的风险比，1.10；95% CI，0.73~1.65）。
结论
在多发性骨髓瘤成人患者中，采用RVD+ASCT的无进展生存期超过单纯RVD。本试验未观察到总生存期获益。（由美国国立心肺血液研究所[National Heart, Lung, and Blood Institute]资助；DETERMINATION在ClinicalTrials.gov注册号为NCT01208662。）
原文始发于微信公众号（NEJM医学前沿）：大会报告被怼？历经12载见刊NEJM，骨髓瘤ASCT+来那度胺维持治疗惹争议
