蒋京伟

上海嘉会国际肿瘤中心肿瘤内科

北京时间2022年6月5日晚上，ASCO 2022年会及《新英格兰医学杂志》同步公布了一项PD-1抗体新辅助治疗局部晚期错配修复基因缺失（dMMR）的直肠癌2期临床试验结果。这项研究者发起的试验（IIT）发现，前14个连续入组并且完成了6个月的PD-1抗体免疫治疗的患者均获得了临床完全缓解（cCR），即cCR率达到100% [1,2]，取得了惊人的疗效，让患者避免了后续接受传统的同步放化疗和手术。如此高的疗效再次创造了癌症药物治疗的历史，必将再次激起肿瘤学界的讨论高潮。

图1. 接受多塔利单抗治疗的患者在内镜下和影像学评估中的缓解情况

全程新辅助治疗（化疗→同步放化疗→手术）或新辅助放化疗（同步放化疗→手术→辅助化疗）为目前局部晚期结直肠癌的标准治疗模式。全程新辅助治疗给36%的局部晚期直肠癌患者带来了cCR或病理完全缓解（pCR），其中pCR为20%左右。最终，约80%~88%的患者能接受R0切除的根治性手术治疗[3,4]。然而，该治疗模式给患者带来了明显的并发症或毒性，包括肠道、尿道相关不良反应，性功能下降，不育，以及生活质量改变。部分患者接受了永久性的结肠改道手术，严重降低了生活质量。

5%~10%的直肠癌患者为错配修复基因缺失（dMMR）型，该部分患者对化疗不敏感,以奥沙利铂为基础的化疗方案的客观缓解率（ORR）只有11.7%，29%的患者将会在新辅助化疗中进展[5,6]。dMMR型肿瘤具有非常高数量的体细胞突变，肿瘤突变负荷（TMB）非常高[7]。一项纳入了86例包含12种不同瘤种的泛瘤种研究发现，PD-1抗体帕博利珠单药治疗经治的晚期dMMR肿瘤，客观缓解率达53%，其中临床完全缓解率达21% [8]。另一项研究发现，帕博利珠单药治疗经治的晚期结直肠癌dMMR和pMMR患者ORR分别为40%（4/10）和0%（0/18），而晚期经治的非结直肠癌dMMR患者ORR为71%（5/7）[7]。

由此可见，dMMR为PD-1抗体疗效预测的较理想的生物标志物。美国FDA因此批准帕博利珠单抗用于dMMR肿瘤的泛瘤种适应证。KEYNOTE-177研究发现，帕博利珠单抗一线治疗dMMR的晚期结直肠癌疗效已经超过标准化疗方案，成为dMMR型结直肠癌新的一线治疗方案[9]。

NEJM发表的这项研究为前瞻性2期临床试验，拟纳入30例dMMR的Ⅱ~Ⅲ期的直肠癌患者，计划先给予6个月每3周一次的PD-1抗体多塔利单抗（dostarlimab）单药治疗,然后接受标准的同步放化疗和手术；若新辅助免疫治疗后，患者获得cCR的疗效，后续不接受化放疗及手术；若免疫治疗和同步放化疗后患者达到cCR，则不再接受手术。主要研究终点是免疫治疗结束12个月持续的临床完全缓解（cCR）率，或接受免疫+/-同步放化疗后的病理缓解（pCR）率，以及接受新辅助免疫+/-同步放化疗后的ORR。

截止发稿时间，总共18例患者入组（会议报道数据比NEJM论文有更新），其中前14例完成了6个月的全程PD-1抗体免疫新辅助治疗。中位随访12个月。这14位患者均接受了直肠指检、直肠磁共振、PET-CT及肠镜活检评估，结果显示所有患者均获得cCR。这些患者均免除了后续的放化疗及手术治疗。经过6~25个月的随访，疾病均无进展或复发，且无患者发生3级及以上的不良反应[1]。目前随访仍在继续。该研究结果提示PD-1抗体免疫治疗有望治愈局部晚期dMMR直肠癌患者，并且使他们免除放化疗，甚至手术。

图2. 治疗前、治疗期和随访期，10例患者病理样本内存活肿瘤细胞的比例

免疫检查点抑制剂（ICI）主要包括PD-1抗体、PD-L1抗体及CTLA-4抗体，已经成为多种癌症的标准治疗，其主要抗肿瘤作用机制为恢复被抑制的T细胞功能。ICI治疗已经不断从晚期肿瘤的后线治疗逐渐推向一线治疗，近期在局部晚期癌症的辅助和新辅助治疗中也不断取得阳性研究结果。

传统的化疗为一级动力学杀伤肿瘤细胞，理论上不能达到癌细胞清零；而免疫治疗为零级动力学清除癌细胞，理论上可以使得癌细胞清零，从而更容易实现治愈及患者长久生存的治疗目标。但是，在晚期癌症患者中，免疫微环境被过度抑制，单用免疫治疗效果仍然不佳，往往需要联合化疗。早期的癌症患者免疫功能较好，免疫抑制微环境尚不严重，理论上更容易从单用免疫治疗中获益。

然而，免疫治疗疗效不是单纯恢复T细胞免疫功能就能达到的，还取决于肿瘤是否表达相关特异性抗原，以便免疫细胞识别和杀伤，这正是TMB越高免疫治疗疗效越好的原因。dMMR会造成高微卫星不稳定性（MSI-H），产生更多“新抗原”,从而更容易被免疫细胞识别。这一理论很好地解释了TMB，尤其是dMMR或MSI-H能成为肿瘤免疫治疗疗效预测的指标。了解上述免疫治疗理论后，就比较容易理解该研究能取得高疗效的原因。

首先，最重要的原因是选对人群。一方面，入组的dMMR直肠癌人群具有很高的TMB，平均为67.0 Mut/Mb（36~106 Mut/Mb）。另一方面，肿瘤负荷相对小的无远处转移的局部晚期人群肿瘤免疫抑制性微环境更容易被逆转。此前的KEYNOTE-177研究入组晚期结直肠癌患者，ORR为43.8%，而cCR率仅为11.1% [8]。本研究中cCR率目前达到100%，主要归功于后者肿瘤负荷更小。

其次，免疫治疗时长合理。同样探索新辅助治疗的CheckMate 816研究使用PD-1抗体纳武利尤单抗联合含铂两药化疗方案，术前治疗局部晚期肺癌3个周期（每3周为一个周期），最终pCR率只有24% [10]。两项试验完全缓解率差别巨大，除了患者和治疗方案不同，可能还与免疫治疗疗程相关。本研究使用多塔利单抗治疗9周期（6个月），实际上在治疗3个月时，达到内镜下或影像评估临床完全缓解的患者百分比为分别为41.7% （5/12）和16.7%（2/12），提示3个月的免疫治疗可能不够，而6个月甚至更长时间的免疫治疗可以提高cCR率。另一项探索性研究纳入了20例早期dMMR结肠癌患者，术前接受单剂的CTLA-4抗体伊匹木单抗和两剂的PD-1抗体纳武利尤单抗，pCR率为60%。该研究若增加术前免疫治疗疗程，可能让pCR率进一步提高[11]。 

虽然该研究的病例数量相对较小，随访时间还不够长，其真实疗效还有待进一步随访和研究，但该研究结果还是给我们带来了新的希望和憧憬，同时也给我们带来了一些需要进一步探索的思考和问题：

• 免疫检查点抑制剂单药治疗是否也能治愈更早期的I期直肠癌，从而避免手术带来的风险及生活质量的降低？

• 该研究结果是否同样适合dMMR的结肠癌、胃癌、前列腺癌等其他癌肿？

• 免疫治疗的最佳疗程是多久，6个月是否足够？即使获得cCR，是否还需要进一步巩固治疗或维持治疗，治疗时间及治疗间期是多久？

• 是否需要联合化疗、靶向治疗或放疗，以获得更好的预后？

• cCR的患者是否真正能够达到pCR，或者临床治愈？

• cCR是否能够作为免疫治疗后长期预后的一个替代指标？其判断的标准如何界定？

要回答上述问题，还有待更长时间的随访和更多、更大样本量的临床研究。

总之，该研究提示免疫治疗有望成为癌症的一种治愈性疗法，但在不同的患者中尚需要找到开启免疫治疗大门的相应“钥匙”。

PD-1阻断疗法治疗错配修复缺陷型局部晚期直肠癌

PD-1 Blockade in Mismatch Repair– Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer

Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2201445

背景

新辅助化疗和放疗后直肠切除术是局部晚期直肠癌的标准治疗。一部分直肠癌是由错配修复缺陷引起。因为错配修复缺陷型结直肠癌发生转移后，对程序性死亡受体1（PD-1）阻断疗法有应答，因此我们提出假设认为检查点阻断疗法对错配修复缺陷型局部晚期直肠癌患者有效。

方法

我们启动了一项前瞻性2期研究，将抗PD-1单克隆抗体dostarlimab单药治疗（每3周给药一次，持续6个月）用于错配修复缺陷型Ⅱ期或Ⅲ期直肠腺癌患者。患者完成上述治疗后接受标准化放疗和手术。完成dostarlimab治疗后达到临床完全缓解的患者不再接受化放疗和手术。主要终点是完成dostarlimab治疗后12个月时有持续临床完全缓解或者完成dostarlimab治疗（接受或不接受化放疗）后有病理学完全缓解，以及接受dostarlimab新辅助治疗（接受或不接受化放疗）后有总体缓解。

结果

共计12例患者完成dostarlimab治疗，并接受了至少6个月随访。全部12例患者（100%；95%置信区间，74~100）均有临床完全缓解；磁共振成像、18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描、内镜检查、直肠指检或活检中均无肿瘤证据。撰写本论文时，尚无任何患者接受化放疗或接受手术，并且随访期间（范围，6~25个月）未报告任何进展或复发病例。未报告任何3级或更高级别不良事件。

结论

错配修复缺陷型局部晚期直肠癌对单药PD-1阻断疗法高度敏感。我们需要更长时间随访来评估缓解持续时间。（由Simon and Eve Colin Foundation等资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04165772。）

原文始发于微信公众号（NEJM医学前沿）：变革初露端倪：免疫治疗让局部晚期dMMR直肠癌完全缓解|NEJM