美国时间2022年6月5日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）与ASCO 2022年会同步发表发表双特异抗体teclistamab治疗复发难治性多发性骨髓瘤的1/2期试验结果，显示teclistamab疗效优于已获批用于临床的抗体偶联药物belantamab mafodotin，几可媲美两款CAR T的缓解率，而在便利性方面teclistamab明显优于CAR T。
《NEJM医学前沿》特邀北京大学人民医院血液科黄晓军教授详细解读本项研究。黄教授特别指出，血液肿瘤已经进入免疫治疗时代，我国在异基因造血干细胞移植、CAR T治疗方面成绩斐然，期待我国抗体类药物也能在血液系统肿瘤领域大放异彩。
复发难治多发性骨髓瘤teclistamab治疗的临床研究
——应重视我国抗体类药物平台建设
黄晓军
北京大学人民医院血液科；北京大学血液病研究所；国家血液系统疾病临床医学研究中心
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，年发病率约1.3~5/10万人，是发病率位居第二的血液恶性肿瘤。目前MM的治疗已有了显著进展，疾病缓解率以及长期生存率均不断提高；但复发难治性MM仍是临床面临的困境，其治疗方案有限且预后很差，为复发并对现有治疗耐药的患者提供创新、安全、有效的治疗方案至关重要。
近年来，免疫治疗为复发难治性MM提供了诸多治疗选择，主要包括嵌合抗原受体T细胞（CAR T）、单抗类药物、双抗类药物等。其中，teclistamab是一种以B细胞成熟抗原（BCMA）和T细胞CD3受体为靶点的双特异性抗体，其作用机制是将CD3+ T细胞重新定向到表达BCMA的骨髓瘤细胞，以诱导针对靶细胞的细胞毒作用。
2022年6月4日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为《Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma》的文章，介绍了在复发难治性MM中teclistamab的疗效和安全性结果。这项1/2期临床试验入组既往至少三线治疗（包括一种免疫调节药物、一种蛋白酶体抑制剂和CD38单抗）后仍复发或难治的MM患者，主要终点是总缓解率（部分缓解或更好的疗效）。
该研究中位随访14.1个月，在纳入的165例接受teclistamab治疗的患者中，总缓解率为63.0%，其中65例（39.4%）患者获得完全缓解（CR）或更好疗效；共有44例（26.7%）患者获得微小残留病变（MRD）阴性的疗效，在获得CR或更好疗效的人群中，MRD阴性的比例为46.2%。疗效持续中位时间是18.4个月，中位无进展生存期为11.3个月。
图1. 复发或难治性多发性骨髓瘤患者对teclistamab的应答。
图2. 缓解持续时间以及无进展生存期和总生存期。
常见的不良事件包括细胞因子释放综合征（总发生率72.1%；其中3级为0.6%，无4级发生），中性粒细胞减少（70.9%；3级或4级64.2%），贫血（52.1%；3级或4级37.0%）和血小板减少（40.0%；3或4级21.2%）。感染发生率为76.4%，其中3级或4级为44.8%。24例（14.5%）患者发生神经毒性事件，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征5例（3.0%，均为1级或2级）。
因此，在复发难治性MM中，teclistamab治疗可带来较高深度且持续的缓解，主要不良反应是血细胞减少或感染，但多是较轻且可逆的。该研究为复发难治MM瘤患者提供了一个新型、安全性好、有效率高的免疫治疗选择。
血液系统恶性肿瘤，尤其是B细胞来源肿瘤，已经进入了免疫治疗的新时代。免疫治疗策略包括CAR T、抗体类药物和造血干细胞移植等。其中，异基因造血干细胞移植是最传统的治愈性细胞免疫治疗方法，中国已建立了自主创新的、世界公认的单倍型相合造血干细胞移植体系（北京方案）。CAR T治疗在中国经过近10余年的发展，亦取得了斐然成绩，主要体现在细胞构建技术的革新、临床试验注册数量的突破和可应用病种的拓展等。
抗体类药物也是免疫治疗平台的发展方向，然而我国在此方面的发展力量尚显不足。现阶段，抗体类药物在国外接连获批上市，处于临床研究阶段的更是种类繁多，且抗体药物研发越来越多样性，包括抗体偶联药物、双/多特异性抗体等种类不断增加。而我国抗体类药物起步晚，研发靶点较为单一，在免疫治疗日新月异的时代也应重视抗体类药物平台的搭建。未来通过靶点、毒素、偶联等核心技术的创新与提升，可以推动中国抗体类药物的自主研发与上市。我们期待来自中国的抗体类新药在血液系统肿瘤领域大放异彩。
teclistamab治疗复发或难治性多发性骨髓瘤
Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, et al.
DOI: 10.1056/NEJMoa2203478
摘 要
背景
teclistamab是将T细胞重新定向的双特异性抗体，可同时靶向T细胞表面表达的CD3和骨髓瘤细胞表面表达的B细胞成熟抗原。在该研究的1期剂量探索部分，teclistamab对复发或难治性多发性骨髓瘤患者显示出了有前景的疗效。
方法
在此项1~2期研究中，我们纳入了至少接受三线治疗（包括三类药物：免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体）后的复发或难治性骨髓瘤患者。接受0.06 mg/kg和0.3mg/kg递增剂量后，患者每周皮下注射teclistamab（剂量为1.5mg/kg）。主要终点是总体缓解（部分缓解或更好疗效）。
结果
在接受teclistamab的165例患者中，77.8%患三类药物均难治的疾病（中位数，既往接受过五线治疗）。中位随访时间为14.1个月，总体缓解率为63.0%，其中65例患者（39.4%）达到完全缓解或更好疗效。共计44例患者（26.7%）被发现无微小残留病变（MRD）；在达到完全缓解或更好疗效的患者中，MRD阴性率为46%。中位缓解持续时间为18.4个月（95%置信区间[CI]，14.9至不可估计）。中位无进展生存期为11.3个月（95% CI，8.8~17.1）。常见不良事件包括细胞因子释放综合征（72.1%；3级，0.6%；无4级事件）、中性粒细胞减少症（70.9%；3级或4级，64.2%），贫血（52.1%；3级或4级，37.0%），血小板减少症（40.0%；3级或4级，21.2%）。感染的发生率高（76.4%；3级或4级，44.8%）。24例患者（14.5%）发生神经毒性事件，包括5例患者的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（3.0%；全部为1级或2级）。
结论
在接受过三类药物治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中，teclistamab使高比例患者达到持久深度缓解。血细胞减少症和感染的发生率高；与T细胞重新定向相符的毒性作用大多为1级或2级。（由Janssen Research and Development资助；MajesTEC-1在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03145181和NCT04557098。）
原文始发于微信公众号（NEJM医学前沿）：黄晓军点评：双特异抗体成功治疗多发性骨髓瘤，中国抗体药平台应加速
