贝叶斯的胜利:少见、致命疾病如何做随机试验|NEJM特发性肺纤维化新药研究启示

特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明、慢性进行性少见质性肺疾病,患者死亡率高、生存期短。尼达尼布和吡非尼酮获批是抗纤维化药物开发的高光时刻,但其只能减缓肺功能下降,无法阻止疾病进展。
 
2022年6月9日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表国际多中心、2期、双盲、安慰剂对照试验。该研究在设计中引入贝叶斯分析将前期临床试验数据作为历史对照,随机分配更多患者到活性药治疗组有效利用了相对稀缺的患者资源其结果表明,磷酸二酯酶4B亚型选择性抑制剂BI 1015550单独用药或与其他抗纤维化药物(尼达尼布或吡非尼酮)联用,在12周治疗期间阻止了特发性肺纤维化患者肺功能下降。
NEJM同期配发的评论文章指出,该研究的成功是向特发性肺纤维化新疗法迈出的重要一步。《NEJM医学前沿》特邀北京朝阳医院呼吸与危重症医学科詹曦教授解读此项研究。阅读全文翻译,请访问《NEJM医学前沿》官网、APP或点击微信小程序图片。
 

詹曦
首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科;北京市呼吸疾病研究所
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、纤维化型间质性肺疾病,发病人群以有吸烟史的中老年人为主,临床上表现为咳嗽、活动后气短,肺功能呈现进行性下降,诊断后中位生存期为2~3年左右[1],甚至低于部分恶性肿瘤,肺移植是唯一能提高预期寿命的治疗方法。
 
IPF的发病率为0.09~0.93/10,000人-年,虽然其在各国有所差异[2],但全球发病率和患病率都在逐年上升[3],且目前尚无特效药物。全球获批的两种抗肺纤维化药物——吡非尼酮[4]和尼达尼布[5],都只能延缓肺功能下降(从无治疗的用力肺活量[FVC]年下降200 mL以上延缓为FVC年下降100 mL左右),不能改善生存率,对于缓解症状和提高生活质量的证据也极其有限[6]。
 
IPF的发病机制尚不明确。目前认为,其发病与早期肺泡上皮细胞的反复损伤和异常修复有关,此外,多种细胞因子、信号通路、遗传因素也在IPF的发生发展中起重要作用。IPF的危险因素包括吸烟、病毒感染、环境污染、慢性误吸、遗传易感性和药物。在肺脏持续进展性纤维化过程中,肌成纤维细胞是主要效应细胞,具有分泌多种炎性细胞因子、促进细胞外基质沉积及肺泡结构破坏的功能。上皮-间充质细胞转化、成纤维细胞增殖、周细胞和循环纤维细胞的介入均促进肌成纤维细胞的分化和增殖。

第二信使环磷酸腺苷(cAMP)在IPF的形成过程中抑制成纤维细胞增殖或向肌成纤维细胞分化[7,8]。细胞核中延长的ERK信号传导驱动人肺成纤维细胞的增殖,以响应诸如血小板衍生生长因子(PDGF)之类的生长因子,细胞核中cAMP的持续升高可有效抑制PDGF诱导的核ERK级联反应和成纤维细胞增殖[7]。磷酸二酯酶4(PDE4)是肺成纤维细胞中主要的cAMP降解酶,其水平在纤维化过程中上调,广泛参与炎症过程,在IPF的病理生理过程中也很活跃[9,10]。
 
PDE4的同功酶具有多样性,分4种亚型:PDE4A、4B、4C和4D。前期试验提示选择性的PDE4抑制剂罗氟司特在IPF动物模型的体外和体内均有抗纤维化的功效[11,12]。BI 1015550是PDE4B抑制剂,其治疗特发性肺纤维化的2期临床试验发表于2022年6月9日出版的《新英格兰医学杂志》(NEJM)[13],其结果令人鼓舞(5月15日在线发表)。
 
此临床研究为一项双盲、安慰剂对照试验,共147例患者入组,按2:1的比例随机接受BI 1015550 18 mg每日两次或安慰剂治疗,为期12周,共132名患者完成了试验。主要研究终点为第12周时用力肺活量(FVC)相较于基线值的变化情况。此研究并未排除正在服用其他抗纤维化药物(吡非尼酮或者尼达尼布)的患者,而是根据是否使用抗纤维化药物(定义为在筛选时已经稳定使用至少8周)分为亚组。主要研究结局采用贝叶斯分析。
 
在未服用已批准抗纤维化药物治疗的患者中,BI 1015550试验组患者FVC中位值增加了5.7 mL(95%可信区间,−39.1~50.5),安慰剂组FVC中位值下降了81.7 mL(95%可信区间,−133.5~−44.8),中位差异88.4 mL(95%可信区间,29.5~154.2),BI 1015550优于安慰剂的概率为99.8%。在已服用抗纤维化药物治疗的患者中,试验组患者FVC中位值增加了2.7 mL(95%可信区间,−32.8~38.2),安慰剂组患者FVC中位值下降59.2 mL(95%可信区间,−111.8~−17.9),中位差异69.4 mL(95%可信区间6.3~125.5),BI 1015550优于安慰剂的概率为98.6%。由于此研究为探索性试验,未对多重性进行验证性测试或调整,因此没有报告P值,而是使用了95%可信区间或置信区间(图1和图2)。
贝叶斯的胜利:少见、致命疾病如何做随机试验|NEJM特发性肺纤维化新药研究启示
图1. 12周时试验组和对照组患者的FVC较基线值的变化,根据是否已经使用抗纤维化药物分为亚组。
贝叶斯的胜利:少见、致命疾病如何做随机试验|NEJM特发性肺纤维化新药研究启示
图2. 所有患者的FVC随时间的变化,使用MMRM分析;竖线代表标准误。
研究的次要终点是试验开始至治疗结束后1周内发生不良事件的患者比例。最常见的不良事件是腹泻(>10%),其余为胀气、头痛、咳嗽、乏力等,共有13名患者因不良事件提前终止药物试验,其中3名患者因腹泻而退出,但绝大多数腹泻症状轻微。无论是否使用其他抗纤维化药物,试验组的不良事件均多于安慰剂组。试验组2例患者发生了致死性不良事件,1例为新冠肺炎,1例为疑似IPF急性加重。未报告药物相关的抑郁或自杀,但有1例患者在BI 1015550治疗结束后9天时有自杀想法。其余的研究终点还包括治疗12周时患者的生活质量评分较基线值的变化,使用肺纤维化问卷(Living with Pulmonary Fibrosis Questionnaire,L-PF问卷)进行评分。
 
此研究的亮点,除了临床试验允许合并使用抗纤维化药物,值得一提的是研究设计。由于IPF为罕见病,大量入组患者较为困难,因此其对照组患者数据来自尼达尼布2~4期临床药物试验的对照组,使用贝叶斯分析使其信息匹配;为了对抗先验数据冲突,使用了元分析预测(meta-analytic predictive,MAP)优先以确保稳健性。而主要研究终点则通过受限的最大似然法,以重复测量的混合模型(MMRM)进行第一步分析,在此模型的基础上计算试验组和对照组FVC相较于基线值的调整平均变化。
 
受限于较短的研究时间和相对较小的样本量,此临床试验未能收集到有意义的重要临床事件,如急性加重和死亡,以及患者生活质量的变化,这些事件需要3期临床试验来进一步评估。但此研究显示,无论是否已经开始抗纤维化治疗,BI 1015550都能阻止IPF患者FVC的下降,其安全性也能保证进一步研究的开展,前景仍然是光明的、可期待的。

原文始发于微信公众号(NEJM医学前沿):贝叶斯的胜利:少见、致命疾病如何做随机试验|NEJM特发性肺纤维化新药研究启示

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