2022年5月以来，美国已确诊72例猴痘感染病例，超过2003年疫情，疫情走势极不明朗。尽管本轮疫情尚未波及我国，卫健委已于6月10日印发《猴痘诊疗指南（2022年版）》，防患于未然。
北京时间今日凌晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表由美国麻省总医院诊治的2022年美国第一例猴痘确诊病例。作者详细介绍了感染途径、疾病进程、鉴别诊断和治疗，并强调本轮猴痘症状与既往病例不同之处，以及猴痘病毒之严重需要各级公共卫生部门和医院领导层高度重视。作者特别指出该院“30多名医院领导以及数百名一线工作人员“参与了该病例的相关处置。
值得注意的是，美国医生一筹莫展之际搜索PubMed，发现英国医生当天发表的猴痘病例报告才豁然开朗，这凸显快速公开学术交流对突发传染病初期防控的重要性。我们在此介绍这则病例主要内容。本文部分图片可能引起非医学专业读者不适，请谨慎观看。
病例24-2022：一名患肛周和阴茎溃疡、直肠疼痛和皮疹的31岁男性
一名31岁男性因肛周和阴茎溃疡、直肠疼痛及水疱脓疱疹被收入本院。
入院前9天，患者注意到肛门周围有几处发痒的白色“肿块”，之后发展成溃疡。次日，他到另一家医院的初级保健诊所就诊。在诊所接受人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒、淋病和衣原体检测。注射苄星青霉素，并开始使用伐昔洛韦。
接下来5天，肛周溃疡并未减轻，患者将伐昔洛韦停药。发生疼痛性直肠炎，伴有直肠出血及恶臭、黏液样脓性分泌物，并且有发热、寒战、大量出汗和腹股沟新发肿胀压痛。
此次入院前3天，阴茎新发一处无痛溃疡，外观与肛周溃疡相似。此次入院前2天，手臂和腿部散布新发水疱，因此到本院传染病门诊就诊。
患者的其他病史包括在此次就诊前14年，曾出现咽喉痛和上身皮疹；当时诊断为二期梅毒，并接受苄星青霉素治疗。他还有复发性口腔单纯疱疹病毒（HSV）感染史，因此间断性接受伐昔洛韦治疗。他每日口服恩曲他滨和替诺福韦，用于HIV暴露前预防（PrEP）。无已知的药物过敏。
该患者住在马萨诸塞州郊区，有两名室友和一只猫。此次就诊前两周，他曾去过加拿大东南部一座城市。在此次旅行中与不止一名男性伴侣发生性行为，期间未使用安全套。近期未到其他地方旅行。患者不吸烟，不使用违禁药物；很少饮酒。
查体：体温36.5°C，血压130/86 mmHg，脉搏75次/分，呼吸环境空气时氧饱和度98%。体质指数23.9。
患者肛周有6个溃疡，有触痛，直径不到1 cm，边缘隆起、硬实。阴茎背侧有一处溃疡，直径7 mm，边缘隆起（图1）。双侧腹股沟淋巴结肿大疼痛。肛周皮肤有渗出，并有严重压痛的直肠炎，因此无法实施直肠指检。胸部、背部、手臂和腿部散布大约12个丘疹水疱。水疱直径2 mm，充满透明液体，
图A显示肛周溃疡，有触痛，直径不到1 cm，边缘隆起、硬实。图B显示了阴茎背侧溃疡，直径7 mm，外观与肛周溃疡相似。图C显示溃疡中心基底部干燥，边缘隆起。每张图中的手部都是患者的手。
图A和B显示入院前2天，胸部散布的丘疹水疱。水疱直径2 mm，充满透明液体，周围有红斑。图C显示入院时右手手掌皮损。图D显示左手食指一处丘疹水疱，出现在发病后约2周，是最晚出现的皮损之一。
患者的血电解质和葡萄糖水平正常，肝肾功能检查结果也正常。密螺旋体抗体的血液检测结果呈阳性；快速血浆反应素（RPR）检测在1:1的稀释度有反应。HIV的血液检测结果呈阴性，尿液和直肠取样的淋病奈瑟球菌和沙眼衣原体核酸检测结果均呈阴性。从肛周溃疡取样进行HSV核酸检测，并采血进行细菌培养。注射头孢曲松，同时开始使用伐昔洛韦和多西环素。
接下来2天，患者的溃疡未减轻，直肠疼痛加重，以至于患者无法坐下、睡眠和排便。更多皮损出现。患者再次就诊于传染病门诊。肛门镜检查显示直肠和肛门有明显炎症，伴有浅表溃疡和脓性渗出物，与直肠炎吻合（图3）。患者被收入院。
图3. 肛门镜检查照片。
入院当日肛门镜检查的照片显示，直肠和肛门有明显炎症，伴有浅表溃疡和脓性渗出物，这是直肠炎的征象。
检查过程中，患者因直肠疼痛而呈痛苦表情。基底部有红斑的脓疱皮损散布在头皮、胸部、背部、腿部和手臂，手掌也有一处（图2C）。口腔无皮损。多个腹股沟淋巴结肿大伴触痛，直径超过1 cm。肛周和阴茎溃疡有触痛，并且中心基底部干燥，边缘隆起。全血细胞计数和白细胞分类计数正常。从肛周溃疡和胸部皮损取拭子样本进行细菌培养。
开始静脉注射阿昔洛韦，并继续使用多西环素；给予患者大便软化剂和氢吗啡酮。采集血液检测HIV-1 RNA。
根据患者发病时间，其疾病属于亚急性。入院时，症状已持续一周以上，因此可排除多种超急性感染。
患者为男男性行为者，并且有梅毒病史，因此性传播感染（STI）及其他通过密切接触传播的感染的发生风险高。
在抗微生物药物使用方面，有两项很重要。他每日服用恩曲他滨和替诺福韦，用于HIV PrEP，这大大降低了感染HIV的风险。他还每年数次口服伐昔洛韦治疗口腔HSV感染。
综合临床表现及流行病学和宿主因素，应用医学上改进的贝叶斯分析方法，我们提出鉴别诊断的三项考虑原则，称为“三个L”：
第一，可能性最大的诊断是什么？（ what is most likely? ）哪种感染最有可能？虽然我们开始时遵循医学简约原则，但有理由考虑该患者的多重感染。
第二，致死性最强的诊断是什么？（what is most lethal? ）如果不及早发现和治疗，哪些感染有可能迅速伤害患者及其接触者？
第三，需要考虑的诊断还有哪些？（what is left? ）传染病科医师常将非传染病归于这一类，但这些疾病在我们诊治的患者中占很大比例。最后，需要考虑不常见的感染。
根据这些原则，我们思考可能与该患者表现相关的人类典型病原体。
生殖器疱疹可由1型单纯疱疹病毒（HSV-1）或2型单纯疱疹病毒（HSV-2）引起，大多数病例是由HSV-2引起。生殖器疱疹的潜伏期为2~14天，平均4~5天。
原发性HSV感染往往相对严重，症状包括疼痛性溃疡、腹股沟淋巴结肿大、发热、全身乏力和头痛。原发性HSV感染的皮损可以是水疱、脓疱或相对浅表的溃疡，基底部有红斑。可伴发肛周疾病、直肠炎和生殖器病变。非原发性HSV感染往往症状较轻。
尽管多达四分之一的原发性生殖器疱疹患者会出现病毒血症，但免疫功能正常的患者不太可能出现广泛皮损。根据该患者的病史以及查体和实验室检查结果，之前并无免疫功能低下。
水痘患者的皮损可从斑丘疹发展成水疱脓疱（外观似“玫瑰花瓣上的露珠”）。水痘带状疱疹病毒（VZV）通常通过呼吸道感染，但也可通过接触皮损传播。
皮肤接触可否导致肛门生殖器病变，继而发生病毒血症和全身皮疹？目前有少数关于水痘发生于儿童“尿布疹”部位的病例报道，但在成人中未发现发生于该部位的报道。VZV病毒复活（即带状疱疹）的部位可累及肛门生殖器区域，但该患者皮损的解剖部位与这一诊断不吻合。
原发性HIV感染的表现包括皮疹和黏膜疹、淋巴结肿大（通常为全身性）和全身症状。该患者并无与HIV感染相关的典型实验室异常，HIV抗原和抗体检测结果呈阴性，后续HIV RNA聚合酶链反应（PCR）检测结果也呈阴性；因此可排除这一诊断。
传染性软疣病毒是一种痘病毒，可引起被称为传染性软疣的皮肤感染。相关皮损通常是直径为2~5 mm的肉色丘疹。形状可以是中间凹陷，可发生于身体任何部位。通过性传播的传染性软疣累及腹股沟、生殖器、下腹部和大腿上部。偶见皮损发炎。在HIV感染者和其他免疫功能低下患者中，传染性软疣的皮损可能广泛且进展迅速。该患者的部分早期皮损与传染性软疣吻合，但手掌受累和进行性疾病这两条不吻合。此外，传染性软疣无法解释该患者的直肠炎、淋巴结肿大和全身症状。
淋病是由淋病奈瑟球菌引起的STI。它是男性尿道炎和女性宫颈炎的常见原因。据报道，1%~3%的淋病患者有播散性淋球菌感染。病例系列指出播散性淋球菌感染有两种形式，即化脓性单关节炎或寡关节炎，以及皮炎、腱鞘炎和迁移性多关节炎综合征，但临床表现具有异质性。据报道，50%~75%的菌血症患者有皮肤表现。皮损可能与该患者的水疱脓疱相似。然而，播散性淋球菌感染患者在诊断时通常并无局部淋球菌感染的症状体和征（例如直肠炎），并且淋病无法解释该患者的肛周和阴茎溃疡。
梅毒是由梅毒螺旋体引起的感染。平均潜伏期为2~3周，但也有暴露后仅仅3天就出现症状的报道。原发皮损（硬下疳）通常为直径1~2 cm，边缘硬实的溃疡。阴茎皮损常见；肛周皮损也可见。硬下疳通常无痛，但某些病例可能伴有疼痛。多发性硬下疳不常见。
二期梅毒会伴发全身症状和淋巴结肿大（通常比该患者的淋巴结肿大范围更广），以及皮疹和RPR检测阳性。皮疹可表现为脓疱。手掌和足底受累是常见表现。然而，梅毒无法解释该患者肛周的广泛疼痛病变和直肠炎。
性病淋巴肉芽肿是由沙眼衣原体L1、L2和L3血清型引起的疾病。性病淋巴肉芽肿可导致直肠炎或直肠结肠炎，美国有男男性行为者中暴发该疾病的报道。主要皮损是生殖器或肛门溃疡，出现时间是暴露后3~12天，通常无症状。性病淋巴肉芽肿第二阶段的特征是累及局部淋巴结。腹股沟症状和腹股沟淋巴结炎可能出现，但它们不是普遍表现。第二阶段常伴有全身症状。目前并无该疾病出现持续性肛周和阴茎溃疡以及播散性皮损的报道。
软下疳是由杜克雷嗜血杆菌引起的感染，它在美国是生殖器溃疡和淋巴结肿大的不太常见的病因。软下疳患者在生殖器或肛周出现一处或多处较深的疼痛溃疡，以及腹股沟淋巴结肿大伴压痛。之前并无单纯杜克雷嗜血杆菌感染引起直肠炎的报道，也无关于播散性皮损的报道。
患者入院后，根据实验室检查结果和临床表现排除了淋病、HSV和VZV感染。然而，患者肛周的疼痛性溃疡和直肠炎持续存在，新发皮损不断出现且分布范围扩大，但出现的速度比之前有所减缓。一些水疱脓疱中间变得更加凹陷，一些在结痂和愈合。此外，肛周溃疡持续存在、硬实且较深。
患者自诉曾与加拿大两名之前与其发生性行为，且患类似疾病的人交谈。他们的疾病最初也难以诊断，且经验性治疗无效。此时，我们与本地公共卫生机构取得联系，询问他们是否收到类似疾病报告，并请他们与加拿大相关机构沟通。
在PubMed和互联网搜索“痘病毒”、“暴发”和“性传播感染”等关键词后，发现英国公共卫生机构在同一天发布了一份报告。其中描述了4个与该患者类似的病例，他们被确诊为猴痘。我们通知本院感染控制部门，告知其该患者可能患猴痘。
由于新发生的SARS-CoV-2暴露，在怀疑该患者感染猴痘病毒前数小时，他已被安置在普通单人病房。进入病房的所有医护人员都穿戴个人防护装备（PPE），包括防护服、手套、护目镜和N95口罩。目前建议救治猴痘疑似或确诊患者的医护人员穿戴上述同样PPE。
美国疾病预防控制中心（CDC）建议将猴痘疑似或确诊患者安置在针对空气传播感染的隔离病房，本院确定该患者应安置在此类病房，即本院的特殊病原体病房。
2022年5月，世界卫生组织发布报告，确认并不属于猴痘流行区的多个国家出现猴痘病例。大多数病例之前并未去过非洲，许多病例是男男性行为者。目前认为，猴痘病毒感染者从出现症状开始具有传染性。病毒通过直接接触（接触体液或猴痘皮损）或间接接触（接触衣服或被褥上的污染物）的方式进入皮肤或黏膜破口；病毒也可在长时间面对面接触后，通过呼吸道大飞沫传播。流行区和非流行区均有家庭传播的相关记录，此次暴发前，非流行区仅报道过一例院内传播。
在大约7~14天潜伏期间，猴痘病毒最初在进入人体的部位复制，扩散到局部淋巴结，并引起病毒血症。这一时期过后出现前驱症状，表现为发热、头痛和淋巴结肿大；淋巴结肿大是鉴别猴痘与天花的特征。并非所有患者都自诉发热。皮疹随后出现，皮损经历几个发展阶段。鉴于该患者的临床表现及其社交和旅行史，我们认为其属于猴痘高危人群，因此决定检测猴痘病毒。
从皮损和咽喉采集拭子样本，送到马萨诸塞州公共卫生实验室进行检测。同时将临床拭子样本和血清送到CDC，种特异性实时PCR证实该患者感染猴痘病毒西非株。血清学检测检出抗正痘病毒IgM，而患者近期未接种过疫苗。
猴痘病毒有两个进化支。刚果盆地株（在中非流行）的病死率高达11%，有大量关于人际传播的记录。西非株的病情较轻（病死率<3%），之前有少数关于人际传播的报道。最近尼日利亚出现的西非株暴发提示，密切接触者之间的传播可能比最初报道的更常见。死亡大多发生于儿童和免疫功能低下的患者；西非株的汇总病死率（3.6%）低于刚果盆地株（10.6%）。
等待确诊的同时，本院开始接触者追踪和暴露情况调查工作，目的是确定和评估在患者未被隔离期间与其发生接触的人员所面临的风险。上述时间段包括门诊就诊，急诊就诊和住院。对发生任何风险水平（高危、中危或者低危或不确定）暴露的所有医护人员进行症状监测。本院与马萨诸塞州公共卫生部门合作，为发生高危暴露或特定中危暴露的人员制定暴露后预防方案。
询问患者后发现了与近期其他病例一致的流行病学特征，包括未去过流行区，无已知的猴痘暴露史。接触者追踪最初在医护人员和个人接触者中确定了200多名可能的接触者。应用暴露风险水平标准进行进一步评估后降低了这一数字。发生任何风险水平暴露的接触者在暴露后接受21天症状监测（发热或寒战、淋巴结肿大和皮疹）。
接种天花疫苗可预防猴痘；然而，天花消除后，美国已于1972年终止天花疫苗常规接种。因此，发生高危暴露后，建议接种天花（牛痘）疫苗（ACAM2000）或者天花和猴痘疫苗（JYNNEOS），进行暴露后预防，发生中危暴露后也可考虑接种上述疫苗。JYNNEOS已获得美国食品药品管理局批准，可用于预防天花和猴痘。考虑到其安全且易于接种，本院从美国国家战略储备中获取了该疫苗，供本院医务人员接种。患者确诊后一周内，几名接触者接受了猴痘检测，未出现阳性结果。
现行指南提出，感染者应接受隔离，直至皮损消退，新一层皮肤长出。因为该患者有黏膜损伤，因此认为需要等到溃疡的黏膜表面出现表皮细胞再生。
大多数猴痘患者病情轻微，疾病具有自限性，仅接受支持性治疗，但有些患者病情严重。目前尚未批准任何针对猴痘的医疗对策。但有两种抗病毒药（tecovirimat和西多福韦）和静脉注射牛痘免疫球蛋白可供考虑。迄今为止，在美国此次猴痘暴发所报道的病例中，至少有一例患者接受了tecovirimat治疗。上述医疗对策应考虑用于重症猴痘患者和重症发生风险高的患者，包括免疫功能低下患者、儿童、孕妇或哺乳期女性以及有一种或多种并发症的患者。根据CDC当前的建议，对于因病毒意外进入眼、口或其他部位而导致猴痘的患者，也应考虑采取治疗。
面对猴痘这样后果严重的传染病，即使是评估单一患者，对于任何医院而言也极为复杂和具有挑战性。医院领导必须完全信任其工作人员可以获取并安全使用PPE，并且在潜在高危情况下遵循感染控制规章。可能需要立即对工作人员进行及时的巩固培训。还需要与市、州和联邦公共卫生机构进行频繁沟通和协调；在内部需要与医院人员沟通，在外部需要与公众沟通，这些工作可能十分复杂，需要投入大量人力。此外，医院必须提供资源完成以下工作：接触者追踪和暴露情况调查，可能为暴露后预防建立疫苗接种门诊，以及快速调整电子医疗记录系统，从而支持感染防控及其他工作。
由于上述复杂性，要为后果严重的传染病患者提供安全、适当的治疗，通常需要启动医院紧急运行计划，并应用医院紧急事件指挥系统。本院对该病例采取的应对措施涉及参与医院紧急事件指挥系统的30多名医院领导，以及数百名一线工作人员。
在该患者出现症状后约2周，我们观察到其最后一组新发皮损：左侧鼻孔内、一个足趾下和左手食指上有小溃疡（图2D）。我们估计，在其整个病程中，身上出现约25个处于不同发展阶段的皮损。该患者在住院期间有全身乏力和疲劳，但并无发热。腹股沟淋巴结肿大开始消退。住院第9天，所有皮损已结痂并脱落，表皮细胞再生。患者被判断为不再具有传染性，可出院。
原文始发于微信公众号（NEJM医学前沿）：NEJM：美国今年第一例猴痘确诊病例 | 麻省总医院病例
