一名23岁女性突发头痛，右眼视野内出现“灰点”，自述“房间旋转”样眩晕，然而视力表检查表明双眼视力正常（20/20）。入院后检查发现患者听力下降。诸多症状叠加，病因显然超出了眼部疾病范畴。
无论多么复杂的疾病，诊断时遵循先定位、后定性的原则，终究可以揪出致病元凶。哈佛医学院附属麻省总医院、布莱根和妇女医院以及麻省眼耳医院医生多方会诊，采用MRI、多种眼部检查和听力测试，最终确诊这例没有明确生物标志物的罕见病，并成功对症治疗。
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一名有偏头痛病史的23岁女性，因眩晕和右眼视力受损在本院接受了评估。
入院前6日，患者出现右额头痛和右眼眶后疼痛，与既往偏头痛不同。入院前5日，患者诉醒来时视力异常，描述为右眼鼻下象限视野内直径约6 cm的“灰点”。当天晚些时候，患者右眼视力间歇性下降，她将其描述为“眼前发白”，每次持续45～60秒。患者难以确定异常的尺寸，但异常未累及右眼整个视野。患者眼球运动时无疼痛、无漂浮物、无闪光暗点。患者遮挡右眼时，左眼视力正常。
入院前3日出现过几次眩晕发作。患者将眩晕描述为“房间旋转”，持续约30秒。眩晕不是由有角度的头部运动引起。间歇性非体位性双额头痛每日发生1或2次，特别是当患者眼睛用力看手机或计算机时。患者无面部麻木，无眼球运动时视力受损，也无其他神经症状。在入院前的晚上，患者到本院附属的眼科医院就诊。
在急诊科，生命体征平稳。双眼视力为20/20。在石原氏色盲测试中，右眼视野正确识别了8张色盲检查图中的6张（位于所报告视力受损区域内的2个半张图未被识别），左眼视野内正确识别了全部8张色盲检查图。瞳孔等大、等圆，对光反射存在，无相对性传入性瞳孔障碍。自动视野检查显示右眼鼻下视野有密集缺损。裂隙灯检查显示视神经为粉红色，视杯正常，边缘清楚。右眼中心凹颞上方有一个轻度斑块状发白区域。双眼血管看起来正常，无栓塞、Gass斑块（视网膜动脉壁斑块）、车厢分割或有血管鞘。双侧眼外肌运动不受限，无眼震。
患者被转诊至本院接受进一步诊断评估。患者报告视野缺损稳定，并有进行中的间歇性头痛。患者无皮疹或溃疡。患者有16年的无先兆偏头痛病史；偏头痛每1～3个月发生1次，搏动性，伴有对光敏感，睡眠后可缓解。无血栓、流产、高血压、高脂血症或自身免疫病病史。唯一的用药是依托孕烯埋植剂。无已知药物过敏。无卒中、高凝状态或心脏病家族史。患者在一家养老院工作，在马萨诸塞州东部独自生活。患者偶尔饮酒，不吸烟，不使用非法药物。
眼科检查结果与附属医院的检查结果相比无变化，全身检查和神经检查结果正常。血常规、肝肾功能、凝血功能检查结果正常。蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ活性以及凝血酶原G20210A突变和活化蛋白C抵抗的检查结果正常。狼疮抗凝血筛查结果阴性。
抗核抗体检测结果阳性，斑点型1∶640，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、β2糖蛋白1 IgM和IgG抗体以及抗心磷脂IgM和IgG抗体检测结果阴性。腰椎穿刺引流出无色脑脊液，脑脊液初压为13 cmH2O，葡萄糖浓度为62 mg/dL（参考范围，50～75 mg/dL），总蛋白浓度为77 mg/dL（参考范围，5～55 mg/dL），总有核细胞计数为1/mm3（参考范围，0/mm3～5/mm3），红细胞计数为3/mm3（参考范围，0/mm3～5/mm3）。口服小剂量阿司匹林，患者入住神经科病房。
入院后1日，患者右耳出现听力丧失和耳鸣。听力检查显示双侧感觉神经性听力损失，右耳比左耳严重，双侧鼓膜活动度正常。第4日拍摄眼底彩色照片并进行荧光素血管造影，以评估视网膜血管。
眼底的宽视野照片显示右眼中心凹颞上方视网膜发白（图1A），左眼沿着颞下弓形纤维一小片视网膜发白（图1B）。荧光素血管造影显示沿着右眼颞上弓形纤维两个小动脉分支灌注延迟，在荧光素给药后39秒时，一个小动脉分支的灌注仍受阻（图2A）。在左眼中，受阻小动脉位于鼻下和颞下外周区域（图2B）。荧光素给药后5分钟获得的图像显示双眼节段性血管周围染色（图2C和图2D）。
图1. 眼底照片
图2. 荧光素血管造影图像
这名既往健康的23岁女性出现了视力受损和眩晕。患者的治疗将取决于通过明智的诊断推理和鉴别诊断，对病变进行准确定位。
定位
可以通过哪些线索将该患者的右眼视力受损进行定位？虽然该患者报告右眼视力受损，但患者将同侧视力受损误解为仅一只眼视力受损的情况并不少见。这一差别对于疾病定位很重要。各眼同侧视野的视力受损定位至视交叉后通路，包括视束、视辐射和枕叶皮质。仅局限于一只眼的视力缺陷定位至该侧眼屈光介质、视网膜或视神经。
在此例中，病史和检查结果证实报告的视力受损局限于右眼。角膜、晶状体或玻璃体疾病引起其分散暗点的情况罕见。患者的视力受损最可能定位到视神经或视网膜。区分这些可能性很重要，因为影响这两种结构的疾病类型可能非常不同，这对于规范的治疗和预后具有重要意义。
视神经疾病
在年轻女性中，视神经炎是视力受损的一个相对常见的原因。然而，在做出这一诊断之前，必须基于现有临床证据。该患者以下表现不支持视神经病。首先，患者视力正常，这种情况可能见于视神经炎患者，但不常见。其次，色盲检查的异常结果由暗点所引起的可能性高于由真正色觉障碍所引起的可能性。第三，急性单侧视神经病患者一般表现相对性传入性瞳孔障碍，但这名患者没有。
视网膜疾病
这名患者的视力受损最可能因视网膜病变引起。散瞳眼底检查发现中心凹颞上方有视网膜发白区域，支持视网膜分支动脉阻塞（BRAO）的诊断。视网膜病变部分与患者描述的鼻下象限暗点相对应。视网膜内层正常透明；光线可穿过视网膜内层，眼底颜色来自位于视网膜外层内的视网膜色素上皮。然而，在视网膜急性缺血时，视网膜内层出现水肿、半透明，使得视网膜外层内的色素上皮变得模糊，导致眼底检查时可见一个发白区域。什么导致了这例患者的BRAO？
BRAO的鉴别诊断
栓塞性疾病
视网膜栓子的来源包括与动脉粥状硬化相关的胆固醇斑块、与心源性栓塞或动脉高凝状态相关的血小板纤维蛋白栓子以及与心脏瓣膜病相关的钙化斑块。通常很难直接基于栓塞的眼底表现鉴别这些疾病。除了BRAO之外，这例患者未见其他眼底异常。患者的实验室检查结果不支持抗磷脂抗体综合征、蛋白C缺乏和蛋白S缺乏，并且患者无提示高凝状态的血栓或流产病史。
许多感染性疾病可导致视网膜炎。一些感染可导致视网膜血管炎，具体表现为眼底检查可见的视网膜缺血。这些感染性疾病包括梅毒、病毒感染（例如水痘带状疱疹病毒或巨细胞病毒感染）、结核、弓形体病和侵入血管的真菌感染（例如曲霉病）。这例患者无免疫功能低下，且无患性传播疾病的危险因素，因此不太可能是感染性原因。
在此例中，自身免疫病是一个重要的考虑因素，包括白塞综合征、系统性红斑狼疮、ANCA相关性血管炎、Eales综合征、结节病和Susac综合征。白塞综合征是一种以口腔和生殖器溃疡为特征的血管炎。在少数病例中，白塞综合征与脑实质受累导致的神经缺损相关。多达70%的病例存在眼部表现，可能包括重度坏死性、闭塞性视网膜血管炎，通常以视盘和黄斑为中心，并且伴有视网膜内浸润。这例患者无提示白塞综合征的口腔或生殖器阿弗他溃疡。
1/3的系统性红斑狼疮患者有眼部受累，几乎眼的任何部分均可能受累。在一些患者中，动脉炎导致的视网膜缺血是唯一的眼部表现。可能与系统性红斑狼疮相关的抗磷脂抗体综合征患者可能有视网膜动脉和静脉阻塞。虽然这例患者的抗核抗体检查结果为阳性，但患者无皮疹、肾脏疾病或系统性红斑狼疮的其他临床表现。
肉芽肿性多血管炎是一种眼眶明显受累的ANCA相关性血管炎。然而，肉芽肿性多血管炎患者不太可能出现孤立的视网膜缺血。在结节性多动脉炎中，眼部受累不常见，孤立的视网膜缺血非常罕见。Eales综合征最常发生于印度年轻男性，是一种与结核菌蛋白超敏反应相关的重度炎症性视网膜血管炎。在这例患者中，这些情况都不太可能。
对于这例其他方面健康的女性，确定其BRAO基础病因的关键是患者报告另外一种症状发作性眩晕。虽然无病理性眼震，但提示前庭功能障碍的症状和BRAO使得Susac综合征成为这例患者最可能的诊断。
Susac综合征是一种会在视网膜、耳蜗和脑引起微血管病的活动性自身免疫疾病。完全型Susac综合征以BRAO导致的视力受损、感觉神经性听力损失和神经功能障碍这临床三联征为特征。然而，仅一小部分患者出现全部三联征。虽然出现部分表现的情况常见，但明确诊断常常可能延迟，直至出现全部综合征表现。一些患者表现为孤立性视网膜异常，其他患者有孤立的耳鸣和听力损失，而少数患者有孤立的脑部病变，类似于急性脱髓鞘性脑脊髓炎。在对Susac综合征的评估中，眼底检查对于识别无症状的视网膜缺血非常关键。
在这例患者中，听力检查证实患者双侧听力损失。听力损失和耳鸣是Susac综合征非常常见的特征，因为Susac综合征常会出现耳蜗微血管病。此外，前庭异常常见。周围前庭病变引起的眼震常受固视抑制，因此如果眼球运动的评估方式只是让患者跟踪检查者手指，则检查者难以观察到眼震。检查者可以使用其他方法诱发眼震。
确诊Susac综合征的下一步为视网膜荧光素血管造影。在这例患者中，荧光素血管造影显示已知BRAO区域内动脉阻塞，有其他无症状BRAO的证据，血管壁高荧光，这些结果表明弥漫性内皮细胞损伤。在与滞留栓子的血管分叉处相隔较远的部位观察到上述表现符合Susac综合征诊断。
目前尚无可用于确诊Susac综合征的生物标志物。此例采取的其他诊断步骤为颅脑增强造影磁共振成像（MRI）。这例患者的其他神经检查结果不足以引起注意，但MRI上胼胝体中部的病变支持Susac综合征诊断。胼胝体中部由小管径的血管供血，这使得该部位成为Susac综合征容易受累的部位，受累方式与其他炎症性脑病（例如多发性硬化）不同。Susac综合征可能存在的其他MRI观察结果包括软脑膜增强和累及深部灰质的病变。
Susac综合征。
本例中的诊断检查为头部MRI（图3）。造影剂静脉给药前获得的T1加权图像显示胼胝体压部中央部分内有低信号病变。这些病变在液体衰减反转恢复（FLAIR）成像时呈高信号，并且在给予造影剂后的图像上显示造影增强。在FLAIR图像上，双侧皮质下白质内有多个其他高信号病变，许多病变有造影增强。没有与这些病变相关的占位效应。无软脑膜增强病灶。还有灰质增强病灶，包括右侧丘脑内的病灶。在辐射冠内有弥漫性的血管周围实质增强。最后，许多病变在弥散加权图像上呈高信号，在表观弥散系数图像上呈低信号。头颈部磁共振血管造影结果正常。
图3. 头部MRI
这例患者的多个白质病变提示需要考虑脱髓鞘病变，例如多发性硬化或急性播散性脑脊髓炎。然而，软脑膜和灰质病变的存在排除了这些单纯白质疾病。此外，胼胝体内白质病变的形态特点是位于中部，而不是周围，这不是多发性硬化的典型表现。病变分布状态提示淋巴瘤和中枢神经系统结节病倾向性小，无增强和占位效应也不符合淋巴瘤的典型表现。
在Susac综合征中，有人曾报道了累及胼胝体中部的多灶性幕上白质病变。在这例患者中，这些病变的特征性形态特点被描述为“串珠样”。如这例患者所示，Susac综合征可能伴有深部灰质受累（70%的病例）、实质增强（70%）和软脑膜增强（33%）。这些MRI检查结果和眼科学检查结果支持Susac综合征的诊断。
可以指导Susac综合征治疗决策的证据有限，而且因为这种免疫介导的内皮病的发生确切机制尚不清楚，因此我们不能依靠明确的疾病机制来指导治疗。然而，已经证明同时靶向B细胞和T细胞的疗法能够有效预防或至少缓解微血管病的进一步发展。
这例Susac综合征患者的治疗方法为首先诱导疾病缓解，然后维持缓解状态。诱导治疗包括甲泼尼龙静脉给药，随后进行1个月的大剂量泼尼松口服，然后在接下来的几个月将口服糖皮质激素缓慢减量。考虑到患者的疾病快速进展和三个器官（眼、耳和脑）受累，诱导治疗还包括4周期利妥昔单抗，1周给药1次。患者对这些治疗迅速产生临床应答。
减少糖皮质激素用量的维持性免疫疗法最初包括利妥昔单抗和霉酚酸酯。然而，在开始治疗后不久，由于肌痛，停用霉酚酸酯。以硫唑嘌呤代替霉酚酸酯，持续用药1年，随后由于转氨酶水平升高，停用硫唑嘌呤。在过去15个月中，患者继续接受利妥昔单抗单药治疗，多次复查未出现复发证据。
通过连续听力检查、荧光素血管造影、头部MRI对患者的亚临床复发情况进行监测。对于临床上稳定或无症状的患者，目前尚未确定这些检查的频率，但至少建议在初次就诊后1个月和3个月时重复自动视野检查、荧光素血管造影和MRI 。在初次检查后1周、7个月、17个月和23个月时，对该患者进行了重复荧光素血管造影。小动脉壁高荧光在患者接受免疫治疗1年后才消失。然而，由于患者没有任何新的视野丢失，因此治疗没有加大强度。在初次检查后3、15和20个月时进行了连续头部MRI检查，无病变进展证据。在初诊时进行了听力检查，7个月后再次进行听力检查，低频听阈损失出现轻度进展，但临床上无症状。在患者疾病未出现进展约24个月后，可以考虑逐渐停止治疗。在无远期随访数据和复发预测因素的情况下，患者将继续接受密切监测。
Susac综合征。
参考文献
1. Prasad S, Young LH, Bouffard M, Gupta R. Case 37-2018: A 23-year-old woman with vision loss. N Engl J Med 2018;379:2152-59.
